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FactSheet抗病毒药物发现
使用特定的MAO-B抑制剂Selegiline和非特异性抑制剂tranylcypromine对MAO-B抑制作用的可重复性。使用HMAO-B表达的酶和Kynuramine作为底物研究了每个抑制剂。误差线代表IC 50确定的标准误差。
抑制细胞凋亡和促进细胞再生
抑制促凋亡信号死亡受体下调i。死亡受体（例如FAS和TRAIL受体）启动外部凋亡途径。II。 抑制死亡受体表达或功能可以预防凋亡。 b。抑制caspase激活i。 caspase是凋亡过程的关键执行者。 II。 抑制caspase激活，无论是直接或通过上游信号传导，都会阻止凋亡。 抗凋亡途径的激活a。 生长因子信号i。 生长因子，例如IGF-1和EGF，激活了PI3K/AKT和MAPK/ERK（例如PI3K/AKT）的促生物途径。 II。 这些途径通过抑制促凋亡蛋白并促进细胞存活来抑制凋亡。 b。 NF-κB途径i。 NF-κB转录因子诱导抗凋亡基因的表达，例如Bcl-2和IAP。 II。 NF-κB途径的激活可以抑制各种刺激的凋亡。 c。 Bcl-2家族蛋白i。 Bcl-2家族包括促凋亡和抗凋亡成员。 II。 抗凋亡BCL-2蛋白（例如Bcl-2和Bcl-XL）的上调可以抑制线粒体凋亡途径。 C.治疗应用II。抑制死亡受体表达或功能可以预防凋亡。b。抑制caspase激活i。 caspase是凋亡过程的关键执行者。II。 抑制caspase激活，无论是直接或通过上游信号传导，都会阻止凋亡。 抗凋亡途径的激活a。 生长因子信号i。 生长因子，例如IGF-1和EGF，激活了PI3K/AKT和MAPK/ERK（例如PI3K/AKT）的促生物途径。 II。 这些途径通过抑制促凋亡蛋白并促进细胞存活来抑制凋亡。 b。 NF-κB途径i。 NF-κB转录因子诱导抗凋亡基因的表达，例如Bcl-2和IAP。 II。 NF-κB途径的激活可以抑制各种刺激的凋亡。 c。 Bcl-2家族蛋白i。 Bcl-2家族包括促凋亡和抗凋亡成员。 II。 抗凋亡BCL-2蛋白（例如Bcl-2和Bcl-XL）的上调可以抑制线粒体凋亡途径。 C.治疗应用II。抑制caspase激活，无论是直接或通过上游信号传导，都会阻止凋亡。抗凋亡途径的激活a。生长因子信号i。生长因子，例如IGF-1和EGF，激活了PI3K/AKT和MAPK/ERK（例如PI3K/AKT）的促生物途径。II。 这些途径通过抑制促凋亡蛋白并促进细胞存活来抑制凋亡。 b。 NF-κB途径i。 NF-κB转录因子诱导抗凋亡基因的表达，例如Bcl-2和IAP。 II。 NF-κB途径的激活可以抑制各种刺激的凋亡。 c。 Bcl-2家族蛋白i。 Bcl-2家族包括促凋亡和抗凋亡成员。 II。 抗凋亡BCL-2蛋白（例如Bcl-2和Bcl-XL）的上调可以抑制线粒体凋亡途径。 C.治疗应用II。这些途径通过抑制促凋亡蛋白并促进细胞存活来抑制凋亡。b。 NF-κB途径i。NF-κB转录因子诱导抗凋亡基因的表达，例如Bcl-2和IAP。II。 NF-κB途径的激活可以抑制各种刺激的凋亡。 c。 Bcl-2家族蛋白i。 Bcl-2家族包括促凋亡和抗凋亡成员。 II。 抗凋亡BCL-2蛋白（例如Bcl-2和Bcl-XL）的上调可以抑制线粒体凋亡途径。 C.治疗应用II。NF-κB途径的激活可以抑制各种刺激的凋亡。c。 Bcl-2家族蛋白i。Bcl-2家族包括促凋亡和抗凋亡成员。II。 抗凋亡BCL-2蛋白（例如Bcl-2和Bcl-XL）的上调可以抑制线粒体凋亡途径。 C.治疗应用II。抗凋亡BCL-2蛋白（例如Bcl-2和Bcl-XL）的上调可以抑制线粒体凋亡途径。 C.治疗应用抗凋亡BCL-2蛋白（例如Bcl-2和Bcl-XL）的上调可以抑制线粒体凋亡途径。C.治疗应用
KRAS抑制的能量和变构景观
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癌症免疫检查抑制的新靶标
免疫检查点抑制剂已经彻底改变了癌症治疗，但是许多患者不能从治疗中获得任何好处，或者对检查点抑制剂产生抗药性。内在电阻可能是由于新抗原耗竭，有缺陷的抗原表现，PD-L1下调，免疫检查点配体上调，免疫抑制和肿瘤细胞表型变化。另一方面，自变量的外部电阻获得了抑制性免疫检查点的上调，导致T细胞耗尽。当前数据表明PD-1，CTLA-4和LAG-3上调限制了单药免疫检查点在Hibitor中的功效。正在进行的临床试验正在研究新的免疫检查靶标，以避免或克服问题。本综述提供了对癌症潜在靶向免疫检查点不断发展的景观的深入分析。我们强调了它们的生物学，强调了当前对抗药性机械性抗药性的理解，并专注于正在研究的有前途的策略。我们还总结了这个关键领域的当前结果和正在进行的临床试验，这可能再次彻底改变癌症患者的结果。
斑块中的选择性酪氨酸激酶 2 (TYK2) 抑制...
Janus 激酶 (JAK) 超家族成员包括酪氨酸激酶 2 (TYK2) 和 JAK1、JAK2 和 JAK3，它们介导参与银屑病发病机制的细胞因子（例如白细胞介素 [IL]-23）的信号传导。IL-23 与其受体结合可激活 TYK2 和 JAK2，从而触发信号转导和转录激活因子 (STAT) 易位到细胞核以调节靶基因转录，包括促炎介质基因，例如 IL-17。从生理学上讲，TYK2 仅介导免疫功能，而 JAK1、2、3 介导广泛的全身和免疫功能。正在评估单个 JAK 家族成员的抑制在包括银屑病在内的多种皮肤病适应症中的应用。因此，选择性 TYK2 抑制预计对银屑病患者几乎没有不良反应。因基因突变导致 TYK2 功能丧失的人可以避免患上银屑病，并且不会增加感染或恶性肿瘤的风险。相比之下，使用 JAK1,2,3 抑制剂治疗会产生各种全身影响。我们回顾了选择性 TYK2 抑制剂 deucravacitinib 的独特变构作用机制，该抑制剂与 TYK2 调节（假激酶）结构域结合，以及 JAK1,2,3 抑制剂的作用机制，该抑制剂与 JAK1,2,3 激酶结构域中的腺苷 5'-三磷酸结合活性（催化）位点结合。Deucravacitinib 已获准在美国和其他几个国家用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病，是一种具有良好安全性的新型靶向全身治疗方法。
κB 通路抑制和神经胶质细胞失活
摘要背景：阐明脑缺血再灌注损伤 (CIRI) 的发病机制和开发新的有效疗法至关重要。丁香脂素 (Syr) 是一种存在于各种药草中的呋喃木脂素，可能在治疗 CIRI 中发挥重要作用。本研究旨在研究 Syr 对 CIRI 进展的影响并揭示其中的潜在机制。方法：建立了一种大脑中动脉闭塞 (MCAO) 小鼠模型来研究 CIRI。给小鼠施用浓度为 20 mg/kg 和 40 mg/kg 的 Syr，持续 48 小时。使用 2,3,5-三苯基四唑氯化物 (TTC) 测定法评估 Syr 对小鼠脑梗死的影响。采用免疫染色法检测离子化钙结合衔接分子 1 (Iba1) 和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)，采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测白细胞介素 (IL)-1 β、肿瘤坏死因子 (TNF)- α、IL-10 和 IL-6 的水平。此外，还进行了末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 介导的 2′-脱氧尿苷 5′-三磷酸 (dUTP) 缺口末端标记 (TUNEL) 试验，以评估对大脑中动脉闭塞模型 (MCAO) 小鼠脑组织中脑胶质细胞活化、炎症和细胞凋亡的影响。进一步进行免疫印迹以验证其作用机制。结果：Syr 可减轻 MCAO 小鼠的脑梗死。此外，它还降低了这些模型中脑神经胶质细胞的激活。我们的研究结果进一步表明，Syr 可减少 MCAO 小鼠脑组织内的炎症。它还抑制这些组织中的细胞凋亡。从机制上讲，Syr 抑制核因子 κB (NF- κ B) 通路，从而缓解 CIRI。结论：总之，Syr 通过阻断神经胶质细胞激活和抑制炎症反应来缓解 CIRI。
脑啡肽酶抑制作为人类抗焦虑的新靶点——不……
亲爱的编辑，根据对临床前和临床数据的最新审查 (Repova 等人，2022)，我们讨论了几种心血管疗法中焦虑治疗的新潜力。我们在一项包括对照组的小型观察性实用试验 (Kellner 等人，2023) 中，首次提供了心脏病学上已证实的脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂沙库巴曲/缬沙坦 (S/V) 对射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF) 患者 (焦虑是这些患者的常见症状) 治疗一周后的急性抗焦虑作用。在 S/V 治疗下，当对心力衰竭的改善进行统计控制时，这种急性抗焦虑作用仍然存在。我们对潜在机制的先验假设是，S/V 抑制脑啡肽酶会增加血浆心房钠尿肽 (ANP)，而 ANP 在人体中具有急性抗焦虑样作用 (Wiedemann 等人，2001)。然而，在我们的研究中，S/V 一周后血浆 ANP 并未显著升高。Kobalava 等人 (2016) 使用血浆环鸟苷酸 (cGMP) 水平作为脑啡肽酶抑制的标志物，cGMP 是由 ANP 激活鸟苷酸环化酶偶联受体产生的。他们显示在 HFrEF 患者接受一周的 S/V 治疗后，cGMP 显著增加，但根据我们的数据，血浆 ANP 并未增加。然而，由于 ANP 降解迅速且测量复杂，因此是一种难以分析的物。现在我们对上述研究中血浆样本中的 cGMP 进行了测定，假设其在 S/V 治疗一周后显著增加，并进一步研究了 cGMP 变化与 S/V 抗焦虑作用的关系。
PCSK9 抑制对疑似家族性
尝试使用阿托伐他汀 80mg qd。不幸的是，患者无法耐受阿托伐他汀 80mg，他抱怨肌痛，CK（肌酸激酶）升高，因此他又改用瑞舒伐他汀 40mg qd。2022 年，当患者再次出现高血脂水平时，在他的药物中添加了 10mg 依折替米，以及 40mg qd 瑞舒伐他汀、145mg qd 非诺贝特、1000mg qd 欧米伽 3 酸和 75mg qd。患者抱怨胃部不适、头晕和肌痛，因此停止使用依折麦布治疗。此时，欧米伽 3 1000mg 的剂量从每天一片增加到每天四片，总计 4000mg/天。不幸的是，这种治疗不能报销，并且患者只能在有限的时间内负担治疗费用，通常每天进行两次，最多三次。
PHF19 抑制作为多发性骨髓瘤的治疗靶点
表观遗传失调越来越多地被认为是多发性骨髓瘤 (MM) 的一个致病因素。特别是 H3 赖氨酸 27 (H3K27me3) 的三甲基化，它由多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的亚基 PHD 指蛋白 19 (PHF19) 催化，最近已被证明是 MM 致瘤性的关键介质。在 MM 中 PHF19 的过度表达与更差的临床结果有关。然而，虽然有越来越多的证据表明 PHF19 过度表达在 MM 致癌作用中起着关键作用，但下游机制仍有待阐明。在当前的研究中，我们使用 PHF19 的功能性敲低 (KD) 来研究 PHF19 的生物学作用，并表明 PHF19KD 会导致体外和体内肿瘤生长减少。 PHF19 KD 后，bcl2、myc 和 EGR 等主要癌症因子的表达降低，进一步强调了 PHF19 在 MM 生物学中的作用。此外，我们的研究结果还强调了 PHF19 过表达对预后的影响，这与生存率下降显著相关。总体而言，我们的研究强调了这样一个前提：针对 PHF19-PRC2 复合物将为新型 MM 疗法开辟道路。
靶标，双氨基肽酶抑制作用提供交叉1
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年10月2日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.10.01.560396 doi：biorxiv preprint