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阴离子交换和 Pendrin 小分子抑制的机理
Pendrin (SLC26A4) 是一种阴离子交换剂，可介导碳酸氢盐 (HCO 3 − ) 与氯化物 (Cl − ) 的交换，对于维持肾脏、肺和耳蜗的 pH 值和盐分稳态至关重要。Pendrin 还会将碘化物 (I − ) 输出到甲状腺中。人类的 Pendrin 突变会导致 Pendred 综合征，从而引起听力丧失和甲状腺肿。抑制 pendrin 是减轻哮喘气道高反应性和治疗高血压的一种有效方法。然而，阴离子交换的机制及其药物抑制作用仍然知之甚少。我们应用低温电子显微镜确定了 Sus scrofa 中 pendrin 在 Cl − 、I − 、HCO 3 − 或脱辅基状态下的结构。结构显示每个原体中都有两个阴离子结合位点，功能分析表明两个位点都参与阴离子交换。这些结构还显示了硫酸盐转运蛋白和抗西格玛因子拮抗剂 (STAS) 与跨膜结构域之间的相互作用，突变研究表明其具有调节作用。我们还确定了 pendrin 与镍氟酸 (NFA) 的复合物的结构，揭示了一种通过与阴离子结合竞争并阻碍阴离子交换所需的结构变化而实现的抑制机制。这些结果为理解阴离子选择性和交换机制及其受 STAS 结构域调控提供了方向。这项工作还为分析与 Pendred 综合征相关的突变的病理生理学奠定了基础。
针对染色质重塑的裁缝抑制和降解策略
查看我们的其他演讲和海报！•SY12研讨会：针对降解剂的染色质调节癌驱动器（S. Bellon）：星期二早晨•FHD-909海报（J. Lee）：星期一下午； 3230 /14•CBP选择性降级海报（D. Sappal）：星期二下午； 6067 /26•EP300选择性降级海报（M. Zimmerman）：星期二下午； 6064 /23•长效注射平台海报（M. Lin）：星期三早晨； 7185 /26 < / div>
结构引导抑制癌症DNA-氧化酶Apobec3a
。CC-BY 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经同行评审认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2023年2月17日发布的此版本中在版权所有者中显示预印本。 https://doi.org/10.1101/2023.02.17.528918 doi：Biorxiv Preprint
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长... 供体衍生的多重白血病抗原特异性T细胞疗法，以防止所有患者移植后复发 与年龄相关的丁酸酯产生细菌的时间下降在3×TG-AD小鼠的神经病理学和记忆缺陷的发作和进展中起关键的致病作用 naltrexone-bupropion组合不影响可卡因自我 胰腺内导管内乳头肿瘤的空间转录组将NKX6-2鉴定为胃分化和顽固生物潜能的驱动力 昼夜节律作为发育期间和整个衰老期间大脑健康的调节剂 小鼠心脏发育的三维微观成像从早期植入后到晚期阶段 使用现场虚拟培训课程改善学校卫生工作者的糖尿病管理
KRAS的摘要突变激活通常发生在肺癌发生中，并且随着美国食品和药物管理局最近批准KRAS G12C的共价抑制剂，例如Sotorasib或Adagrasib，KRAS癌蛋白是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要药理靶标。但是，并非所有KRAS G12C驱动的NSCLC都对这些抑制剂做出反应，并且那些反应反应的患者的耐药性出现可能是迅速而多效的。因此，基于共价抑制KRAS G12C的支柱，正在努力开发有效的组合疗法。在这里，我们报告说，KRAS G12C信号传导的抑制会增加KRAS G12C表达肺癌细胞的自噬。此外，DCC -3116（一种选择性ULK1/2抑制剂）的组合以及sotorasib显示了对人Kras G12C驱动的肺癌细胞增殖的合作/协同抑制体内体外和肿瘤对照中的抑制作用。此外，在KRAS G12C驱动的NSCLC的基因工程小鼠模型中，抑制KRAS G12C或ULK1/2的抑制会减轻肿瘤负担并增加小鼠的存活率。因此，这些数据表明ULK1/2介导的自噬是对肺癌中KRAS G12C抑制的药理作用的细胞保护胁迫反应。
PD-（L）1轴抑制的生物标志物开发 e006284.full.pdf 免疫检查点抑制剂中的王国肠道菌群 e003956.full.pdf
针对程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡 - 凸起1（PD-L1）（缩写为PD-（L）1）轴的摘要疗法在许多肿瘤类型的治疗方面都是显着的进步。但是，许多接受这些药物的患者无法做出反应或最初反应，然后进行癌症进展。对于这些患者而言，靶向不同的免疫生物学轴或非免疫组合疗法的免疫疗法是合理的治疗选择，但缺乏预测性生物标志物来跟随药物会阻碍该领域的进步。本综述总结了当前对PD-（L）1疗法的抗性，沿该轴的生物标志物发育状态以及这些免疫疗法未来生物标志物发展的固有挑战的知识。在开发和应用新型生物标志物和PD-（L）1代理的患者选择策略中的创新需要加速向最有可能反应的患者提供有效的治疗方法。
通过模仿抑制突变 RAS- RAF 相互作用...
1 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学工程与自然科学研究生院；2 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学健康科学研究生院医学生物学与遗传学项目；3 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学健康科学与技术研究所 (SABITA) 癌症研究中心；4 土耳其伊斯坦布尔萨班哲大学工程与自然科学学院；5 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学国际医学院医学生物学系；6 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学工程与自然科学学院计算机工程系；7 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学健康科学与技术研究所 (SABITA) 再生与修复医学研究中心 (REMER)
PARP 和 EZH2 的联合抑制用于癌症治疗
存在BRCA1/2突变或同源重组修复缺陷的肿瘤通过合成致死机制对PARP抑制剂敏感，目前临床上已有多种PARP抑制剂获批用于治疗卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌，但超过40%的BRCA1/2突变患者对PARP抑制剂不敏感，引起人们对PARP抑制剂耐药机制及增敏方案的关注。PARP抑制剂耐药与同源重组修复、DNA复制叉稳定性、PARylation及表观遗传修饰等有关，表观遗传学研究成为PARP抑制剂耐药研究的热点。EZH2作为组蛋白甲基化介导的重要表观遗传转录调控因子，通过DNA同源重组、DNA复制、翻译后修饰、肿瘤免疫等多方面与PARP发生相互作用。 EZH2 抑制剂刚刚从实验室转移到临床，但其在癌症治疗中的联合用药方案尚未得到充分探索。最近，基于 PROTAC 技术将 PARP 抑制剂与 EZH2 抑制剂相结合的革命性药物设计为解决 PARP 抑制剂耐药性提供了思路。本综述总结了 EZH2 与 PARP 之间的相互作用，提出了 EZH2 抑制剂潜在的 PARP 抑制剂增敏作用，并进一步讨论了 EZH2 抑制剂与 PARP 抑制剂联合用药的潜在受益人群。
胶质母细胞瘤中 mTOR 抑制的坎坷之路
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种 IV 级星形细胞瘤，是一种预后不良的致命脑肿瘤。尽管 GBM 的分子生物学最近取得了进展，但神经肿瘤学家可用于改善 GBM 患者生存率的治疗选择非常有限。与 GBM 发病机制有关的主要信号通路是雷帕霉素的机制靶点 (mTOR)。在临床前阶段，使用第一代 mTOR 抑制剂靶向 mTOR 通路的尝试似乎很有希望；然而，由于 GBM 的异质性、治疗逃逸机制、血脑屏障、药物相关毒性以及临床试验设计不完善等原因，临床试验结果令人失望。下一代 mTOR 抑制剂的开发及其在临床试验中的当前评估为实现 mTOR 抑制剂在 GBM 中的临床潜力带来了新的希望。与此同时，研究也在不断加深我们对胶质母细胞瘤中 mTOR 信号失调、其下游效应及其与其他信号通路相互作用的理解。因此，针对胶质母细胞瘤中的 mTOR 进行治疗最终是卓有成效还是徒劳无功仍有待观察。
compstatins：临床C3靶向补体抑制的曙光
尽管对补体系统作为各种临床状况的主要贡献，但治疗性阿森纳仍然很少。在2007年引入抗C5抗体，在靶向靶向疗法中提出了信心。但是，很明显，对后期效应子产生的抑制可能不足以使多因素组成疾病。因此，在C3激活水平上的上游干预已被认为是有希望的。Compstatin家族的C3抑制剂Pegcetacoplan在2021年获得了C3靶向治疗的批判性验证。这篇评论描述了Compstatin家族从其学术起源到诊所的演变，并强调了这种有前途的药物类在补体疾病中的当前和潜在的未来应用。
定向进化环肽以抑制自噬
成熟的自噬体随后与溶酶体融合，将其内容物降解为单体，以供下游的合成代谢和分解代谢。基础自噬通过清除多余或受损的蛋白质和细胞器来维持细胞稳态，而自噬通量上调是细胞对营养缺乏和细胞毒性药物暴露的一种适应性反应。近年来，越来越明显的是，自噬上调在癌症的发展及其对治疗的反应中起着重要作用。6,7 许多类型的肿瘤——包括卵巢癌、8 胰腺癌、9 乳腺癌 10 和结肠癌 11——依赖于自噬的持续激活来维持在肿瘤微环境血管稀少、缺氧和营养缺乏的条件下的生长。化疗 12 和放疗 13 后自噬的激活已被确定为获得治疗耐药性的主要促成因素。 14