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在住院急性心力衰竭患者中基于指南的药物的启动和上调整
收到2023年5月22日；修订的手稿于2023年9月4日收到； 2023年9月16日接受； J-Stage Advance出版物在线发布于2023年10月31日，主要评论时间：Tokyo Keio大学医学院心脏病学系20天（T. Ohata，Y.S.，K.F.，S.K。）;东京国家医院医学中心国家医院组织通用医学（N.N.）;东京诺华Pharma K.K.医学部（F.N.，I.U。）; Mitaka Kyorin大学医学院心血管医学系（T.K.）;国防医学院医院心脏病学系，托克泽（Y.N.）;东京Saiseikai中央医院心脏病学系（M.T。）; Wako（T. Ono）国家医院组织Saitama国家医院心脏病学系；东京国民医院组织东京医疗中心心脏病学系（M.S.）;锡塔玛医科大学国际医学中心心脏病学系（S.N.）;及福古（T.Y.），日本邮寄地址：凯奥大学医学院心脏病学系的肖·科萨卡（Shun Kohsaka），日本东京160-8582，凯奥大学医学院，35 Shinanomachi。电子邮件：sk@keio.jp所有权利都保留给日本流通协会。有关权限，请发送电子邮件至cj@j-circ.or.jp ISSN-1346-9843
DoDI 5505.03，“国防刑事调查组织启动调查”，2023 年 8 月 2 日
违反《统一军事司法法典》的性行为，发生在自愿的成年人之间，无论是在军事设施内还是军事设施外。它不包括任何涉及任何一方指控的武力、胁迫、恐吓、昏迷或丧失行为能力的性行为；滥用职位或职权；交友；16 岁以下的人；或与获取机密信息的适用安全标准直接相关的行为。指挥官 一名委任军官或准尉，根据军衔和任务，对国防部组织或规定领土行使主要指挥权。就本公告而言，所有对“指挥官”的提及还包括不属于 DCIO 的国防部组织的军事和文职负责人，并有权要求调查或根据 DCIO 调查的结果采取行动。可信信息 在 DoDI 5505.07 中定义。DCIO 陆军部刑事调查司、海军刑事调查处、空军特别调查办公室和 DCIS。
长 QT 综合征：开始治疗后重新评估心律失常风险的重要性
结果 总共纳入了 946 名患者（诊断时年龄为 26 ± 19 岁，51% 为女性）。94% 的患者接受 β 受体阻滞剂 (β B) 治疗，QTc ≥ 500 ms 患者的比例从 18% 降至 12% (P < .001)。在 7 ± 6 年的随访期间，无患者死亡；4% 的患者出现 CE，其中 0.4% 的患者患有 ACA。110 名患者出现静态 M-FACT ≥ 2，其中 106 名患者接受 β B 治疗。在 49/106 名持续动态 M-FACT ≥ 2 的患者中，进一步治疗优化（55% 接受左心交感神经支配、31% 接受美西律、27% 接受 ICD）后，仅 7 名 (14%) 患者出现 CE（无 ACA），其余 57 名患者无 CE。此外，32 名患者出现动态 M-FACT ≥ 2，但经过治疗优化后，只有 3 名 (9%) 患者出现 CE S。根据 M-FACT 评分≥ 2，共有 142 名患者应接受 ICD，但只有 22/142（15%）患者植入，其中 3 名报告出现电击。
Blueprint Medicines 宣布 BLU-945 概念验证数据支持启动综合联合治疗
-- Blueprint Medicines 将于美国东部时间 4 月 8 日星期五下午 2:00 举行投资者电话会议和网络直播 -- 马萨诸塞州剑桥，2022 年 4 月 8 日 -- Blueprint Medicines Corporation (NASDAQ: BPMC) 今天公布了 BLU-945 1/2 期 SYMPHONY 临床试验的概念验证数据，BLU-945 是一种针对晚期 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 的试验性精准疗法。试验结果显示，安全性和临床活性的早期证据与临床前数据一致，支持扩大 BLU-945 与包括奥希替尼在内的多种药物联合使用的开发计划，目的是预防或治疗肿瘤耐药性，延长患者受益时间。这些数据今天在新奥尔良举行的 2022 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会上公布。 SYMPHONY 试验正在进行的 I 期剂量递增部分的早期数据显示，循环肿瘤 DNA（EGFR 变异等位基因分数）和放射学肿瘤缩小呈剂量依赖性减少，包括以 400 mg 每日一次 (QD) 治疗的患者的部分缓解 (PR)，这是截至数据截止日期测试的最高剂量。药代动力学结果显示，较高剂量的 BLU-945 暴露与广泛的 EGFR 突变覆盖相关，包括激活的 L858R 突变，无论是否有奥希替尼耐药的 C797S 突变。BLU-945 通常耐受性良好，没有与野生型 EGFR 抑制相关的重大不良事件 (AE)。最大耐受剂量和推荐的 II 期剂量尚未确定，剂量递增仍在继续。“今天，靶向疗法是 EGFR 突变肺癌的主要治疗方法，但大多数患者出现肿瘤耐药性，导致突变异质性和疾病进展。迫切需要创新的治疗策略，包括靶向治疗组合，来预防或治疗这种突变异质性并延长患者受益，”纽约大学朗格尼医学中心珀尔马特癌症中心医学系助理教授兼肿瘤内科医生、SYMPHONY 试验研究员 Elaine Shum 医学博士说道。“今天报告的 BLU-945 初步数据凸显了其有望解决对奥希替尼等当前标准疗法的耐药性，并能够实现耐受性良好、作用广泛的组合，这是改善 EGFR 突变型肺癌患者预后的重要一步。”“我们认为 BLU-945 与其他 EGFR 靶向疗法的不同之处在于，它能够抑制最难靶向的 EGFR 突变，同时保持比野生型 EGFR（已知的毒性驱动因素）更宽的治疗指数。因此，BLU-945 作为与其他靶向疗法和广谱药物的联合用药具有巨大潜力，”Blueprint Medicines 研发总裁 Fouad Namouni 医学博士表示。“我们很高兴看到 BLU-945 的临床前特性在临床中得到转化，早期剂量递增数据显示了临床活性、广泛的 EGFR 突变覆盖率和耐受性。基于这些有希望的数据，我们计划迅速扩大 BLU-945 的开发
使用可编程机器人启动到幼儿园算法
IT和扩展数字现在对于我们的日常生活至关重要。无论是休闲还是公民职责，都通过计算机科学完成了很多活动。此外，活动领域非常大，我们用数字来告知自己，以交流和缴税。我们有权想知道，今天学校是否必须培训学生以及数字实践和用途？但是，尽管计算机科学在我们的社会中具有重要的位置，但观点有所不同。在公开辩论中，我们可以听到屏幕对幼儿很危险，但只有他们不当使用才是危险的。此外，政府的意见很难确定。我寻求选举诺言，在12名候选人的信仰职业中教授计算机科学的有利或不利条件。只有让·拉萨尔（Jean Lassalle）提到了这个主题：“创建一个新的学科来掌握数字工具，而不再使用专用的斗篷进行这些学科”。然后，人们可能会认为，其他候选人不认为学校的计算机科学教学是一个重要的问题。否则情况并非如此。共和国现任总统伊曼纽尔·马克龙（Emmanuelle Macron）认为，他想在2022年总统竞选期间在学校开发计算机教育现在的问题是如何？尽管如此，我们可以求助于专家的建议，这些专家们一致确认现在有必要在学校进行计算机科学的教学。
在考古热门barophilus
摘要基因组DNA复制的基础的机制最近在古细菌中受到了挑战。的确，复制的起源缺乏对生长没有有害影响，这表明复制起始依赖于同源重组。重组依赖性复制（RDR）似乎基于重组酶RADA，当未检测到起始起源时，这是绝对要求的。这种灵活性在启动复制及其在自然界中使用的程度的起源尚待理解。在这里，我们遵循Barophilus热门菌的整个生长阶段的DNA复制过程。我们结合了深层测序和遗传学，以根据生长阶段阐明oric利用的动力学。我们发现，在t. barophilus中，使用oric从滞后到对数阶段中间的使用减少，然后在进入固定相时逐渐增加。尽管Oric没有不可或缺的性能，但RADA确实表现出了重要性。值得注意的是，敲低突变菌株首次确认了RADA在RDR中的关键作用。因此，我们证明了oric利用和同源重组之间存在紧密组合，以启动沿着生长阶段的DNA复制。总体而言，这项研究表明了多样化的生理状态如何影响DNA复制的启动，从而提供了有关环境感应可能如何影响这种基本生命机制的见解。
René 88Dt 中疲劳裂纹萌生和短裂纹扩展的微观结构方面
在室温下研究了局部微观结构对多晶 René 88DT * 高温合金样品疲劳裂纹萌生和扩展的影响。在新型共振微弯曲疲劳装置中对微型样品进行了反向循环弯曲疲劳测试。通过取向映射、扫描电子显微镜和共聚焦显微镜对表面微观结构进行同时分析，可以直接对与滑移和滑移带形成、微裂纹萌生和短裂纹扩展相关的特定微观结构位置进行实验测量。观察到的潜在机制是：在具有最高分辨剪切应力的 {111} 平面上滑移，随后在定向为高剪切并经历弹性不相容的大晶粒中优先沿孪晶边界（但不在孪晶边界）萌生微裂纹，并在相邻晶粒中具有高分辨率剪切应力的 {111} 平面上裂纹连续扩展。对许多短的非扩展裂纹的分析表明裂纹在高角度晶界处停止。
CDK 4/6抑制剂开始后的肝毒性在治疗激素阳性转移性乳腺癌 肿瘤学中放射性药物的动脉内输送 预防性内部的设计和特征 - 机械假肢血栓形成的复杂管理 治疗心力衰竭的患者的射血分数减少和非酒精性脂肪肝病 与自然和杂种免疫的个体中的SARS-COV-2相关的结果
癌细胞使用各种机制增殖。预防肿瘤细胞生长的一种机制是依赖细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6轴的阻塞。多个CDK 4/6抑制剂-Ribociclib，palbociclib和Abemaciclib-显着提高了无进展生存率。但是，它们可能引起肝毒性。我们提出了一个67岁女性的病例，该女性被诊断出患有1C期浸润性导管癌。由于复发为转移性疾病，她接受了letrozole和ribociclib的治疗，但在10天内，她出现了跨动脉炎。然后，她开始开始使用palbociclib，但在两周内经历了跨动物酶的升高，需要停用palbociclib。随后的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描成像显示疾病的进展，她开始使用Fulvestrant。我们考虑添加abemaciclib，但患者下降了，并且患有稳定的疾病超过一年。CDK 4/6抑制剂用于治疗转移性乳腺癌，通常耐受性良好。最常见的副作用是中性粒细胞减少。但是，我们的患者患有跨动脉炎。我们案例的新颖性是肝毒性的发展，即使引入了另一个CDK 4/6抑制剂，这至少表明一定程度的类效应。总而言之，CDK 4/6抑制剂在激素阳性转移性乳腺癌中的结局显着改善。但是，一小部分肝损伤的比例足以保证停用该药物，我们必须在向患者提供给患者时继续评估风险与福利状况。
心肌梗死早期启动 PCSK9 抑制可能对患者护理大有裨益
ODYSSEY OUTCOMES 试验发现，对于 1-12 个月前患有急性冠状动脉综合征 (ACS) 并接受前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制剂 alirocumab 治疗的患者，与安慰剂相比，因冠心病、心肌梗死、缺血性中风和不稳定性心绞痛而需要住院治疗的患者的死亡率显著降低 1 。随后的分析显示，随机接受 alirocumab 治疗的患者的全因死亡率也较低，有证据表明，死亡率益处一直持续到达到低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平至约 30 mg/ dL——这在新生儿的 LDL 胆固醇范围内，可以被认为是“正常的” 2,3 。该试验的一个局限性是 PCSK9 抑制剂未在出院前开始使用。这样的启动至少会导致患者初始适当处方增加，并导致更长期坚持这种疗法，因为在急性事件发生时开始的治疗往往会给患者留下更深刻的印象，即服药对于预防未来类似事件的重要性 4 。除了依从性问题之外，一个更有说服力的想法是，非常早期地开始使用 PCSK9 抑制剂可能会通过改变斑块脆弱性来改变 ACS 患者的预期临床轨迹。在本期的 EuroIntervention 中，Mehta 等人在文章中介绍的 EPIC STEMI 试验结果为早期启动强效 PCSK9 抑制的演变提供了重要一步 5 。在这项精心设计的机制试验中，共有 68 名接受直接经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 的 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 患者被随机分配接受 ali-rocumab 或假安慰剂（包括模拟注射、
癌症干细胞的免疫逃避确保了肿瘤的发生和免疫治疗的失败
癌症干细胞 (CSC) 是驱动肿瘤形成和发展的一小群细胞。然而，在肿瘤起始期间，CSC 如何与邻近的免疫细胞沟通，以克服强大的免疫监视屏障，从而形成、扩散和维持肿瘤，这一点仍不太清楚。因此，绝对有必要了解少数肿瘤起始细胞 (TIC) 如何在 (a)“肿瘤免疫编辑”的“消除阶段”、(b) 转移后区域或远处肿瘤的建立以及 (c) 治疗后复发期间经受免疫攻击。越来越多的证据表明，CSC 通过多种不同的机制抑制免疫系统，这些机制不仅确保 CSC 的存活，也确保最终形成肿瘤块的非干细胞癌细胞 (NSCC) 的存活。在这篇综述文章中，我们讨论了 CSC 改变原发组织（包括巨噬细胞、树突状细胞 (DC)、髓源性抑制细胞 (MDSC)、自然杀伤 (NK) 细胞和肿瘤浸润淋巴细胞）的免疫格局以利于肿瘤发生的机制。癌症免疫疗法的失败也可能是由于 CSC 与免疫细胞之间的这种相互作用。这篇综述将阐明 CSC 在肿瘤免疫逃避中的关键作用，并强调 CSC 靶向免疫疗法作为通过限制免疫细胞与 CSC 之间的通讯来对抗癌症的尖端技术的重要性。