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强大的躯体周围 GABA 能自我支配可抑制人类和小鼠超颗粒新皮质中的篮状细胞
摘要 抑制性自突触是大脑中 GABA 能中间神经元中自我支配的突触连接。新皮质层中的自突触尚未得到系统研究，它们在不同哺乳动物物种和特定中间神经元类型中的功能知之甚少。我们研究了深部脑手术切除的人类新皮质组织 2/3 层 (L2/3) 中表达 GABA 能小白蛋白的篮状细胞 (pvBC)，并以小鼠作为对照。大多数 pvBC 在两个物种中都表现出强大的 GABA A R 介导的自我支配，但在非快速放电的 GABA 能中间神经元中，自突触很少见。光学和电子显微镜分析显示 pvBC 轴突支配着自己的胞体和近端树突。 GABAergic 自我抑制传导在人类和小鼠 pvBC 中相似，并且与从 pvBC 到其他 L2/3 神经元的突触传导相当。自突触传导在 pvBC 中延长了尖峰后的躯体抑制并抑制了重复放电。在超颗粒新皮质的人类和小鼠 pvBC 中，周围躯体自突触抑制很常见，它们在那里有效地控制 pvBC 的放电。
光遗传学白噪声刺激揭示的 V1 脉冲感知权重
在视觉引导的行为过程中，感觉输入和其相关的行为反应之间可能只相隔数百毫秒。不同时间发生的脉冲如何整合以驱动感知和行动仍不清楚。我们提供了随机的光遗传刺激序列（白噪声）来激发雌雄小鼠 V1 中的抑制性中间神经元，同时让它们执行视觉检测任务。然后，我们对光遗传刺激进行了反向相关分析，以生成神经元行为内核，这是一个无偏、时间精确的估计，用于估计在视觉刺激开始前后不同时刻抑制 V1 脉冲如何影响对该刺激的检测。电生理记录使我们能够捕捉到光遗传刺激对 V1 响应性的影响，并揭示了最早的刺激诱发的脉冲在引导行为方面具有优先权重。这些数据证明，白噪声光遗传学刺激是理解如何解码神经元群体中的脉冲模式以产生感知和动作的有力工具。
透明质酸酶诱导的基质重塑导致长期突触变化
细胞外脑空间含有水、溶解离子和多种其他信号分子。神经细胞外基质 (ECM) 也是细胞外空间的重要组成部分。ECM 由神经元、星形胶质细胞和其他类型的细胞合成。透明质酸是一种透明质酸聚合物，是 ECM 的关键成分。透明质酸的功能包括屏障功能和信号传导。在本文中，我们研究了酶促 ECM 去除急性期的生理过程。我们发现 ECM 去除剂透明质酸酶会同时触发膜去极化和钙离子急剧流入神经元。在中间神经元中，但在锥体神经元中，ECM 破坏后，自发动作电位激发频率迅速增加。N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的选择性拮抗剂可以阻断透明质酸酶依赖性钙离子进入，表明这些受体是观察到的现象的主要参与者。此外，我们还证实，在 ECM 去除的急性期，CA3 至 CA1 突触的 NMDA 依赖性长期增强作用增强。这些发现表明透明质酸是一种重要的突触参与者。
紧张活跃的主神经元在两个时间尺度上调节相互排斥的运动状态
行为的连续性要求动物在相互排斥的行为状态之间平稳过渡。控制这些转变的神经原理尚不清楚。秀丽隐杆线虫自发地在两个相反的运动状态（向前和向后运动）之间切换，这种现象被认为反映了中间神经元 AVB 和 AVA 之间的相互抑制。在这里，我们报告说，自发运动及其相应的运动回路不是单独控制的。AVA 和 AVB 既不是功能等效的，也不是严格相互抑制的。AVA 而不是 AVB 保持去极化的膜电位。虽然 AVA 在快速时间尺度上阶段性地抑制了正向促进中间神经元 AVB，但它在较长的时间尺度上保持了对 AVB 的紧张性、突触外兴奋。我们提出，AVA 在不同时间尺度上具有相反极性的紧张性和阶段性活动，充当主神经元，打破了底层正向和反向运动回路之间的对称性。该主神经元模型为由互斥的运动状态组成的持续运动提供了一种简约的解决方案。
研究 hmx3a 在斑马鱼 dl2 脊髓中间神经元的形成和耳朵发育中的作用
我的研究项目探讨了 hmx3a 在斑马鱼脊髓发育中的作用。hmx3a 是一个转录因子基因，这意味着它编码的转录因子蛋白能够结合 DNA 的特定区域，并通过促进或阻止 RNA 聚合酶将 DNA 转录成 mRNA 来促进或抑制其表达。之前的实验室研究已经证实，hmx3a 是斑马鱼脊髓中背部 dI2 中间神经元亚群正确分化所必需的。更具体地说，hmx3a 表达的降低或抑制与 dI2 细胞中神经递质的命运从兴奋性转变为抑制性有关。正常（野生型）dI2 细胞通过释放兴奋性/谷氨酸能化学神经递质进行通讯，这会增加接收细胞产生动作电位的可能性。而转换为抑制性神经递质表达（GABA 能或甘氨酸能）则会降低突触后细胞产生动作电位的可能性。由于神经递质表达的改变，我们预测 dI2 细胞不再在神经回路中正常发挥作用，这将对中枢神经系统内的感觉知觉产生重大影响。
在小鼠开发过程中构建丘脑神经元网络
丘脑核复合物包含兴奋性投影神经元和抑制性局部神经元，这两种细胞类型驱动感觉核中的主要电路。兴奋性神经元源于居住在发展中心的丘脑增殖区的祖细胞，但抑制性局部神经元出生于丘脑以外，它们在发育过程中迁移到那里。除了占据大部分丘脑的这些细胞类型外，还有两个小的丘脑区域，抑制性神经元靶向丘脑外区域，而不是相邻的神经元，而不是邻近的神经元，则构成了lie lie lie fl et eT和副核核。像兴奋性丘脑神经元一样，这些抑制性神经元来自居住在发育中的丘脑中的祖细胞。这些电路的组装遵循精细调整的遗传程序，并由外部因素协调，这些因素可以帮助细胞发现其位置，与丘脑伴侣相关，并与相应的丘脑外部输入和输出建立联系。在这篇综述中，我们将目前有关丘脑皮质感觉系统兴奋性和抑制性成分的发展的知识，特别是小鼠中的视觉途径和丘脑中间神经元。
了解细胞谱系，细胞多样性和人脑通过干细胞模型的演变
大脑皮层由谷氨酸能和GABA能神经元亚型多样化，这些亚型显示出特定的电生理，分子，形态学和Hodologicy特性。兴奋性投射神经元来自发育中的皮质内的背祖细胞，而GABA能抑制性抑制性中间神经元是在尾和中间神经节eminence（CGE和MGE分别）以及前尾部和中间的神经节感染性中产生的，以及在preoptic区域（POA）。皮质神经元被组织成层，这些层是由跨时间的内而外的迁移模式产生的。早期出生的神经元填充了深层，而后长的神经元侵入皮质的上层。给定兴奋性皮质神经元的层状，分子和实际身份定义了其在大脑其余部分内的特定连通性模式[1]。单细胞转录组研究强调了在人类和小鼠中部分保守的皮质兴奋性神经元的显着多样性[2]。在哺乳动物之间也保守了不同神经亚型的顺序产生。然而，根据物种特异性类型的神经祖细胞的存在以及祖细胞池扩张，神经发生和最终神经元成熟的特定时机可能会有所不同。另外，神经元亚型的层分布[2]和不同大脑区域中每一层的相对大小在灵长类动物和啮齿动物中都有变化[3]。
摘要小册子-DPG 2024年会
含有多能人类干细胞的含量大脑器官可以概括胎儿人脑中的形态发生和细胞命运规范。我们的小组使用衍生的3D培养物的干细胞来探索神经发育障碍的机械基础。确定基因调节网络改变和特定疾病常见的细胞命运变化，我们开发了基于CRISPR/CAS9的类器官筛查的甲基化学方法。这使我们能够为涉及自闭症谱系障碍的数十个染色质调节剂分配功能丧失表型并确定常见的失控基因网络。我们已经建模了结节性硬化症（TSC），这是由MTOR途径过度激活引起的神经发育障碍，并确定了导致TSC患者肿瘤形成和脑部病理的祖细胞类型。我们的数据表明，这些位于尾神经节隆起的祖细胞可能是导致人类出生后但不在小鼠出生后迁移到大脑皮层的抑制性中间神经元的产生。通过使用细胞外记录来分析神经网络活性，我们已经确定了在间期TSC患者中也发现了特征表型。一起，我们的结果为人类脑发育以及神经发育障碍（包括癫痫或自闭症）的机械缺陷提供了新的见解。
抑郁症患者皮质微电路抑制减少的脑电图生物标志物
生长抑素表达 (SST) 中间神经元的皮质抑制减少与难治性抑郁症密切相关。然而，SST 中间神经元抑制减少对微电路活动的影响是否具有可在脑电图 (EEG) 信号中检测到的特征仍不清楚。我们使用具有正常（健康）或减少的 SST 中间神经元抑制（抑郁）的人类皮质微电路的详细模型模拟了静息状态活动和脑电图。健康微电路模型显示出静息状态脑电图的关键特征，而抑郁微电路表现出增加的 theta、alpha 和低 beta 功率（4 – 15 Hz）。抑郁症的变化涉及非周期性宽带和周期性 theta 和低 beta 成分的组合。然后，我们通过展示它们与减少的 parvalbumin 表达 (PV) 中间神经元抑制相对应的脑电图特征不同，证明了 SST 中间神经元抑制减少的脑电图特征的特异性。因此，我们的研究将 SST 中间神经元抑制水平与从详细的人类微电路模拟的 EEG 中的不同特征联系起来，这可以帮助更好地使用 EEG 识别抑郁症的机械亚型，并以非侵入性方式监测皮质抑制的调节。 通讯作者：Etay Hay 博士 Krembil 神经信息学中心，成瘾和心理健康中心 250 College St, Toronto, Ontario, M5T 1R8 电子邮件：etay.hay@camh.ca
d serine可用性调节前额叶皮层抑制性间膜间发育和电路成熟
尾脑神经元的适当发展和功能对于维持皮质回路中的激发和抑制（E/I）平衡至关重要。谷氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARS）有助于皮质间神经元（CIN）发育。nMDAR激活需要甘氨酸或D-丝氨酸的共同激动剂的结合。d-serine（许多成熟前脑突触的共同激动剂）被L丝氨酸的神经酶丝氨酸种族酶（SR）进行了激烈。我们利用本构SR基因敲除（SR - / - ）小鼠研究了D-丝氨酸的可用性对前比率皮层（PRL）中CIN和抑制突触发展的影响。我们发现最未成熟的LHX6 + CIN表示SR和强制性的NMDAR亚基NR1。在胚胎第15天，Sr - / - 小鼠在神经节象征中积累了GABA和有丝分裂增殖的增加，而E18 Neofortex中的GAD1 +（谷氨酸脱羧酶67 kDa; gad67）细胞的较少（谷氨酸脱羧酶67 kD67）。LHX6+细胞成长为白蛋白（PV+）和生长抑素（SST+）CINS。在产后日（PND）16 sr - / - 小鼠的PRL中，GAD67+和PV+的GAD67+和PV+显着下降，但SST+ CIN密度却没有显着降低，这与降低的2/3跨膜神经元的抑制性突触后潜能降低有关。这些结果表明，D丝氨酸的可用性对于产前CIN发育和产后皮质回路的成熟至关重要。