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社论：哺乳动物大脑中GABA能抑制回路的组装，可塑性和功能的细胞和分子机制
通过GABA能中间神经元（INS）抑制法规在正常大脑中的复杂神经计算中起着至关重要的作用，其畸形和功能错误会导致多种脑部疾病（Del Pino等，2018; Frye等，2016; kepecs and 2016; Kepecs and 2014; kepecs and fishell，2014; theanno; theang; theang; ealig; al ang e e eT; Al。，2016）。在过去的二十年中，在理解GABA能抑制回路的发展，可塑性，功能和病理相关性方面取得了显着进展。尤其是单细胞OMICS，遗传靶向，体内成像，功能操纵和行为分析的最新技术进步，我们在亚型中的知识已经爆炸。文章的研究主题，包括七篇原始研究论文和两项评论，其主题是“哺乳动物大脑中GABA能抑制回路的组装，可塑性和功能的主题”主题，突显了我们要走多远，以及我们需要走的地方。这些报告全面讨论了有关GABA能抑制系统的主题，从细胞类型的规范，突触组件和功能多样性到其在健康和疾病中的作用。总体目标是解开无数的INS将自己编织到功能电路中，这是理解皮质抑制的力量和脆弱性的核心。The challenging but essential tasks for dissecting the inhibitory system is to disentangle intricate inhibitory circuits consisting of diverse GABAergic IN subtypes ( Bandler et al., 2017 ; Hu et al., 2017 ; Lodato and Arlotta, 2015 ; Miyoshi, 2019 ; Pelkey et al., 2017 ).Machold和Rudy回顾了由转录组学和发育起源定义的亚型皮质和海马的新兴观点，并突出了一种用于靶向亚型特定的遗传工具包，以及每种方法固有的技术考虑因素。
海马β2-GABAA受体通过依托妥象介导LTP抑制LTP，并有助于持久反馈但不为锥体神经元抑制喂食
通过C-氨基丁酸A型（GABA A）受体起作用的全一麻醉性依托氨酸酯会损害麻醉下新记忆的形成。本研究介绍了发生这种情况的分子和细胞机制。在这里，使用携带GABA A受体（GABA A R）B 2-N265M突变的新的基因工程小鼠系，我们测试了受体的作用，该受体的作用，这些受体的作用，该受体的作用融合了GABA A受体B 2对B 3 vers b 3亚基至抑制长期增强（LTP），一种学习和记忆模型。我们发现来自B 2-N265M小鼠的脑切片抵抗了对LTP的依托竞技抑制，这表明B 2-GABA A RS是该模型中的重要目标。由于这些受体在hip-pocampus中的中间神经元最大程度地表达，因此该发现支持在依托匹马座控制突触可塑性中的神经元调节中的作用。然而，B 2亚基也由金字塔神经元表示，因此它们也可能有助于。因此，使用先前建立的B 3-N265M小鼠的系列，我们还检查了B 2-与B 3-GABA A RS对GABA A的贡献，因为树突抑制作用缓慢，因为树突抑制作用特别适合控制突触可塑性。我们还通过进食和反馈抑制来研究了它们在人口活动的长期促销中的作用。We found that both b 2- and b 3-GABA A Rs contribute to GABA A,slow inhibition and that both b 2- and b 3-GABA A Rs contribute to feedback inhibition, whereas only b 3-GABA A Rs contrib- ute to feedforward inhibition.我们得出的结论是，B 2-GABA A RS的调节对于依托匹马抑制LTP至关重要。此外，在锥体神经元上通过gaba a rs发生的程度，它是通过调节反馈抑制。
雌激素对大脑的作用
除了影响下丘脑和其他与生殖有关的脑区外，卵巢类固醇还对整个脑部、血清素通路、儿茶酚胺能神经元、基底前脑胆碱能系统以及海马结构（一个与空间记忆和陈述性记忆有关的脑区）产生广泛影响。因此，卵巢类固醇对情感状态和认知有可测量的影响，对痴呆症有影响。本综述讨论了两种作用；这两种作用似乎都涉及卵巢激素的基因组作用和非基因组作用的结合。首先，血清素系统的调节似乎与中脑缝中雌激素和孕激素敏感神经元的存在以及血清素神经元投射轴突的脑区中可能存在的非基因组作用有关。其次，卵巢激素在雌性大鼠 4 至 5 天的发情周期内调节海马 CA1 区突触的周转。雌二醇诱导新的兴奋性突触形成，涉及 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体，而这些突触的下调涉及细胞内孕激素受体。一种新的快速放射免疫细胞化学方法通过标记和量化所涉及的特定突触和树突分子，使突触形成的证明成为可能。虽然 NMDA 受体激活是突触形成的必要条件，但抑制性中间神经元可能发挥关键作用，因为它们表达核雌激素受体-α (ER)。雌激素也可能局部调节突触形成的兴奋性锥体神经元中突触接触位点的事件。事实上，最近的超微结构数据显示，在海马主细胞、轴突、轴突末端和神经胶质突起上的部分树突棘内存在核外 ER 免疫反应。特别是，ER 在树突中的存在与突触形成的模型相一致，在该模型中，树突的假足长出以寻找新的突触接触，雌激素通过第二信使系统调节局部转录后事件。
科学摘要
癫痫的科学摘要药物治疗仍然非抑制作用，大约三分之一的患者在医学上是难治性的。有效疗法的开发需要新颖的实验系统来建模癫痫发育。一个非常有前途的新平台是人类脑器官（或简单的器官），即3D培养物，其中由人类胚胎或诱导多能干细胞（HESC或HIPSC）产生特定的脑样结构。类器官概括了人脑的许多结构特征，并为各种神经系统疾病提供了独特的见解。我们生成了“融合”器官结构，其中兴奋性神经元促进性皮层（CX）和抑制性神经元间的神经节启动（GE）种群整合了整合，从而产生了建模神经回路组装和癫痫发育的理想平台。使用这种技术，我发现hESC衍生的融合器可以在包括复杂振荡（复杂的振荡）中显示内神经元间调节的自发神经网络活动。我进行的单细胞RNA测序表明，融合对于中间神经元细胞的存活也至关重要，因为未使用的GE类器官显示出年龄增加的中间神经元簇的逐渐丧失，与融合不同。i还表明，来自RETT综合征患者的HIPSC衍生的融合器官，一种与癫痫高度相关的遗传疾病，具有癫痫样活性和网络振荡的变化，而网络振荡与同基因控制器可以改变。我通过用抗塞氏剂药物丙戊酸钠或p53抑制剂pifithrin-α治疗来挽救了其中一些异常。这些数据表明，融合器官模型增强了中间神经元的生存，体外概括了与癫痫相关的异常，并为治疗验证和发现提供了新的平台。基于这些数据和最新的初步发现，我建议扩展这种方法，以模拟大脑区域特定细胞变化以及严重发育和癫痫性脑病（DEE）的生理表型。i最近从SCN8A基因中具有癫痫相关突变的患者中产生了融合CX+GE和海马+GE（H+GE）类器官。scn8a编码电压门控钠通道Na V 1.6和SCN8A中功能突变的增益导致毁灭性的DEE，称为早期婴儿癫痫性癫痫性脑病13（EIEE13）。胎儿癫痫发作的报道使脑器官特别适合模型EIEE13。我的初步数据提出了高度过度过度的表型，其特征是SCN8A突变体CX+GE GE融合体中活机体两种光子成像和高振幅局部场电位（LFPS）的突发性。有趣的是，SCN8A突变体H+GE融合并没有显示出相同的过度表现表型，而是缺乏锋利的波浪波纹（SWR）振荡。SWR被认为是与海马记忆巩固相关的间神经元依赖性振荡。基于这些数据，我假设SCN8A突变体脑过度刺激性是由皮质兴奋性神经元驱动的，而海马中的SCN8A突变导致SWR振荡活性中的间神经元依赖性缺陷。目标1：确定scn8a突变体性过度刺激性表型中GE衍生的抑制性抑制作用与CX衍生的兴奋性神经元的作用。假设CX兴奋性神经元中SCN8A GOF突变引起的皮质兴奋性将通过对“未粘合”与“混合”融合的钙成像和LFP记录进行测试。在混合融合中，CX或GE将是SCN8A突变体，另一半将是无突出的。目标2：确定地球衍生的抑制性中间神经元在海马锋利波浪波动中的作用。假设SCN8A GOF突变仅限于GE衍生的中间神经元将足以消除H+GE融合器官中的SWR振荡，将通过在AIM 1。在利用新兴，有前途和人类细胞的技术来模拟癫痫病时，该提案有可能提供对癫痫病理生理学的开创性见解。此外，这些研究还集中在EIEE13的病理生理变化上，这与治疗癫痫的治疗任务一致。使用癫痫患者IPSC衍生的类器官，其潜力用于个性化和特定于患者的疾病建模，与以患者为中心的护理的治愈任务保持一致。
听觉驱动的伽马同步与广泛皮质区域的皮质厚度有关
目的：伽马同步是大脑皮层的一个基本功能特性，在多种神经精神疾病（如精神分裂症、阿尔茨海默病、中风等）中会受损。伽马范围内的听觉刺激可以驱动整个皮质层的伽马同步，并评估维持它的机制的效率。由于伽马同步在很大程度上取决于小清蛋白阳性中间神经元和锥体神经元之间的相互作用，我们假设皮质厚度和伽马同步之间存在关联。为了验证这一假设，我们采用了脑磁图 (MEG) - 磁共振成像 (MRI) 联合研究。方法：根据解剖 MRI 扫描估计皮质厚度。与 40 Hz 调幅音调曝光相关的 MEG 测量值被投射到皮质表面。我们考虑了两种皮质同步性测量方法：（a）40 Hz 下的试验间相位一致性，提供伽马同步的顶点估计值；（b）初级听觉皮质与整个皮质套层之间的相位锁定值，提供长距离皮质同步性的测量。然后计算了 72 次 MRI-MEG 扫描的皮质厚度与同步性测量结果之间的相关性。结果：试验间相位一致性和相位锁定值均与皮质厚度呈显著的正相关。对于试验间相位一致性，在颞叶和额叶发现了强关联的簇，尤其是在双侧听觉皮质和运动前皮质中。相位锁定值越高，额叶、颞叶、枕叶和顶叶的皮质厚度就越厚。讨论和结论：在健康受试者中，较厚的皮质对应于初级听觉皮质及其他部位的较高伽马同步和连接性，这可能反映了参与伽马回路的潜在细胞密度。这一结果暗示伽马同步与潜在大脑结构一起参与了高级认知功能的大脑区域。这项研究有助于理解固有的皮质功能和大脑结构特性，这反过来可能构成定义伽马同步异常患者的有用生物标志物的基础。
各种嗅觉神经元类中的突触开发使用不同的时间和活动相关程序
发展神经元必须满足核心分子，细胞和时间要求，以确保突触的正确形成，从而导致功能电路。但是，由于神经元类别和功能的多样性，目前尚不清楚所有神经元是否使用相同的组织机制形成突触连接并实现功能和形态成熟。此外，尚不清楚神经元是否以一个共同的目标结合并包含相同的感觉电路在相似的时间标准上发展并使用相同的分子方法来确保形成正确数量的突触。为了开始回答这些问题，我们利用了果蝇触角（AL），这是一种模型嗅觉电路，具有显着的遗传获取和突触级别的分辨率。使用活性区域的组织特异性遗传标记，我们对整个发育和成年期性别的多种神经元进行了突触形式的定量分析。我们发现嗅觉受体神经元（ORNS），投影神经元（PNS）和局部神经元（LNS）都有突触发育，加法和细化的独特时间课程，表明每个类别都遵循一个独特的发展计划。这增加了这些类别可能对突触形成的分子要求也有明显的可能性。我们在每种神经元亚类型中遗传改变了神经元活性，并根据所检查的神经元类观察到对突触数的不同影响。在ORN，PN和LN中沉默的神经元活性受损的突触发育受损，但仅在ORN中才能增强神经元活性会影响突触的形成。ORNS和LNS与主激酶GSK-3 B的活性相似，突触发育类似，表明神经元活性和GSK-3 B激酶活性在公共途径中。ORN也证明了与GSK-3 B功能丧失的突触发育受损，这表明在发育中具有额外的无活动作用。最终，我们的结果表明，在所有神经元类别中，突触发育的要求并不统一，在其发育时间范围和分子需求中都存在相当多的多样性。这些发现提供了对突触发育机制的新见解，并为确定其潜在病因的未来工作奠定了基础。
SLC4A10突变引起与GABA能传播受损相关的神经系统疾病
SLC4A10是一种血浆膜结合的转运蛋白，它利用Na +梯度驱动细胞HCO 3-摄取，从而介导酸挤出。在哺乳动物大脑中，SLC4A10在主要神经元和中间神经元以及脉络丛的上皮细胞中表达，该器官调节CSF的产生。使用五个无关家庭的样本中的下一代测序，包括九个受影响的个体，我们表明双重性SLC4A10功能丧失变体会导致人类临床上可识别的神经发育障碍。该病情的基本临床特征包括婴儿期肌张力障碍，所有领域的精神运动延迟发展和智力障碍。受影响的个体通常显示出与自闭症谱系障碍有关的特征，包括焦虑，多动症和刻板动作。在两种情况下，据报道，在生命的最初几年中，癫痫发作的发作是分离的，进一步影响的儿童在没有明显的临床癫痫发作的情况下在脑电图上表现出了暂时性的癫痫发作。据报道枕骨围在出生时正常，但在10个受影响的个体中，有7个进化了出生后的小头畸形。神经放射学特征包括与枕骨圆周相比的相对保留，特征性狭窄有时“裂开”的侧脑室和call体异常。SLC4A10 - / - 小鼠，缺乏SLC4A10，还显示出小的侧脑室和轻度的行为异常，包括延迟的习惯和两目标新颖对象识别任务的改变。在SLC4A10 - / - 小鼠和受影响的个体中崩溃的脑腹膜cles cles表明SLC4A10在CSF的生产中起着重要作用。然而，值得注意的是，尽管CSF在发育中的大脑和成年大脑中的各种作用，但SLC4A10 - / - 小鼠的皮质似乎非常完整。与突触标记的共同染色表明，在神经元中，SLC4A10定位于抑制性，但不能兴奋性的午睡。这些发现得到了我们的功能研究的支持，该研究表明，在SLC4A10 - / - 小鼠中释放了抑制性神经肌群的释放，而兴奋性神经递质谷氨酸的释放则保留了。对细胞内pH的操纵部分挽救了GABA释放。我们的研究共同定义了一种与SLC4A10中双重性致病变异相关的新型神经发育障碍，并强调了SLC4A10功能丧失对脑发育，突触传播和网络特性的进一步分析的重要性。
SLC4A10 突变导致与 GABA 能传递受损相关的神经系统疾病
SLC4A10 是一种质膜结合转运蛋白，它利用 Na + 梯度驱动细胞 HCO 3 − 吸收，从而介导酸排出。在哺乳动物的大脑中，SLC4A10 在主要神经元和中间神经元以及脉络丛（调节脑脊液产生的器官）的上皮细胞中表达。通过对来自五个不相关家族的九名受影响个体的样本进行下一代测序，我们发现双等位基因 SLC4A10 功能丧失变异会导致人类出现临床上可识别的神经发育障碍。该病的主要临床特征包括婴儿肌张力减退、所有领域的精神运动发育迟缓和智力障碍。受影响的个体通常表现出与自闭症谱系障碍相关的特征，包括焦虑、多动和刻板动作。有两例患者在出生后的头几年内报告了单独的癫痫发作，另一例患儿在脑电图上显示双颞叶致癫痫放电，但没有明显的临床癫痫发作。据报道，出生时枕额周长正常，但 10 名患儿中有 7 名患有进行性出生后小头畸形。神经放射学特征包括与枕额周长相比脑容量相对保留、特征性狭窄（有时呈“裂缝状”）侧脑室和胼胝体异常。缺乏 SLC4A10 的 Slc4a10 − / − 小鼠也表现出较小的侧脑室和轻微的行为异常，包括适应延迟和双物体新物体识别任务的改变。Slc4a10 − / − 小鼠和患儿的脑室塌陷表明 SLC4A10 在脑脊液的产生中起着重要作用。然而，值得注意的是，尽管脑脊液在发育和成人大脑中发挥着不同的作用，Slc4a10 − / − 小鼠的皮层看起来总体上是完整的。与突触标记物的共染色表明，在神经元中，SLC4A10 定位于抑制性而非兴奋性的前睡前小睡。这些发现得到了我们的功能研究的支持，这些研究显示在 Slc4a10 − / − 小鼠中抑制性神经递质 GABA 的释放受到损害，而兴奋性神经递质谷氨酸的释放得以保留。操纵细胞内 pH 值可部分挽救 GABA 的释放。我们的研究共同定义了一种与 SLC4A10 中的双等位基因致病变异相关的新型神经发育障碍，并强调了进一步分析 SLC4A10 功能丧失对大脑发育、突触传递和网络特性的影响的重要性。
系统评价
迟发性运动障碍（TD）的特征在于涉及面部，口腔和舌头的节奏，重复性，刻板印象运动的阴险发作，经常由于多巴胺受体阻滞剂（DRBA）（例如抗精神病药和抗精神病药物）（例如抗精神病药和抗精神病药）而延伸到躯干和四肢。尚不清楚TD的确切机制，但是次要上调和D2多巴胺受体的敏感性增加，也称为多巴胺超敏假说，可能在其病理生理学中起作用[2]。然而，这可能不是TD的专有原因，其他贡献者包括对基本神经节中γ氨基丁酸（GABA）效应神经元的损害，[3]纹状体中神经元因氧化应激而导致的氧化应激导致的氧化应激导致延长的抗精神病药物和抗抗抑制性型型型肌的氧化应激，并产生的神经元互为神经元。输出导致电机程序错误编码[4]。第二代抗精神病药（SGA）的终生暴露率为13.1％，第一代抗精神病药（FGAS）为32.4％[5]。此外，大约有20％至35％的人被处方抗精神病药，至少三个月遇到TD [6]。TD症状可以显着影响患者的生活质量，并导致严重病例的严重身体残疾[7]。随着SGA的扩展使用用于额外标签和标签外迹象，即使使用更少的FGA处方，TD的趋势也可能继续上升[5]。然而，这种方法可能会使潜在的精神症状恶化或反而恶化的运动障碍[8]。尽管药物开发方面取得了进步，但TD仍然是一个具有挑战性的临床问题，需要评估停止或减少违规药物剂量的选择。囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）主要位于神经元中，在储存单胺，例如多巴胺，5-羟色胺，去甲肾上腺素和组胺等单胺中，在突触前裂口中的囊泡中发挥作用。当抑制VMAT2时，可以防止单胺的释放，并导致可与突触后受体结合的多巴胺量减少[9]。多巴胺在其他神经途径中也起着至关重要的作用。阻塞运动回路中的多巴胺会导致突触后多巴胺受体的过敏性和多巴胺能信号的增加，从而导致与TD相关的异常运动[10]。VMAT2抑制剂，例如丙苯嗪（VBZ）和脱甲苯甲嗪（DTBZ），是迟发性运动障碍的最新颖的疗法[11-15]，已得到食品和药物管理的批准[16，17]。在这里，我们对使用异常非自愿性
抗癫痫药物的作用机制
简介 1912 年，人们偶然发现了苯巴比妥的抗惊厥特性，这为现代癫痫药物治疗奠定了基础。随后的 70 年里，苯妥英、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠和一系列苯二氮卓类药物相继问世。这些药物被统称为“公认的”抗癫痫药物 (AED)。20 世纪 80 年代和 90 年代，癫痫药物的协同开发已导致（迄今为止）16 种新药物被批准作为难控成人和/或儿童癫痫的辅助治疗，其中一些药物可作为新诊断患者的单一疗法。这些药物被统称为“现代”AED。在这一前所未有的药物开发时期，我们对抗癫痫药物如何在细胞水平上发挥作用的理解也取得了长足的进步。抗癫痫药物既不能预防也不能治疗，仅用于控制症状（即抑制癫痫发作）。反复发作的癫痫是神经系统间歇性和过度兴奋的表现，虽然目前市场上销售的抗癫痫药物的药理学细节仍未完全阐明，但这些药物基本上可以纠正神经元兴奋和抑制之间的平衡。人们认识到三种主要机制：调节电压门控离子通道；增强γ-氨基丁酸 (GABA) 介导的抑制性神经传递；减弱谷氨酸介导的兴奋性神经传递。表 1 重点介绍了目前可用的抗癫痫药物的主要药理学靶点，并在下文进一步讨论。当前抗癫痫药物靶点电压门控钠通道电压门控钠通道负责神经细胞膜的去极化和动作电位在神经元细胞表面的传导。它们在整个神经元膜、树突、胞体、轴突和神经末梢上表达。在产生动作电位的轴突起始段 (AIS) 中表达密度最高。钠通道属于电压门控通道超家族，由多个蛋白质亚基组成，在膜上形成离子选择性孔。天然钠通道由单个 α 亚基蛋白组成，该蛋白包含成孔区和电压传感器，与一个或多个辅助 β 亚基蛋白相关，这些辅助 β 亚基蛋白可以改变 α 亚基的功能，但对基本通道活动并非必不可少。哺乳动物脑中表达四种主要的钠通道 α 亚基基因，分别表示为 SCN1A、SCN2A、SCN3A 和 SCN8A，它们分别编码通道 Na v 1.1、Na v 1.2、Na v 1.3 和 Na v 1.6。这些通道在神经系统中的表达存在差异。Na v 1。3 的表达主要局限于发育早期阶段，而 Na v 1.1 是抑制性中间神经元的主要钠通道，Na v 1.2 和 Na v 1.6 在主要兴奋性神经元的 AIS 中表达。Na v 1.2 似乎