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合成的高密度脂蛋白传递肝脏X受体激动剂通过增强反向胆固醇转运来预防动脉粥样硬化
肝脏X核受体（LXR）激动剂是有希望的抗动脉粥样硬化剂，可增加胆固醇转运蛋白在巨噬细胞触及型巨噬细胞上的表达，从而导致胆固醇增加到内源性高密度脂蛋白（HDL）受体。HDL随后通过反向胆固醇转运的过程将废水胆固醇传递给肝脏，从而减少了动脉粥样硬化斑块。然而，由于脂肪酸和固醇合成增加，LXR激动剂降解触发不良的肝脏脂肪变性和高甘油三酯血症。LXR诱导的肝毒性，药物溶解度差和目标患者种群中的内源性HDL受体的低水平限制了LXR激动剂的临床翻译。在这里，我们提出了一种通过封装在Syn thetic HDL（SHDL）纳米颗粒中的LXR激动剂T0901317（T1317）的双重抗动脉生成策略。SHDL在临床上被证明是胆固醇受体，导致动脉粥样硬化患者的斑块减少。此外，SHDL的疏水核心和内源性动脉粥样硬化靶向能力允许封装水不溶药及其随后递送到动脉粥样硬化。测试了SHDL的几种组成，以优化T1317的封装效率和T1317-SHDL对外排胆固醇的能力。优化的T1317-SHDL表现出来自巨噬细胞的更有效的胆固醇外排，相对于自由药物而言，促动障碍剂的靶向增强。T1317-SHDL药理功效的剂量低于先前对LXR剂的剂量，该剂量可能具有额外的安全益处。最重要的是，在载脂蛋白E缺乏症（APOE - / - ）动脉粥样硬化进展鼠模型中，T1317-SHDL与免费药物和空白SHDL相比，T1317-SHDL对动脉粥样硬化的抑制作用较高，高糖性血症副作用降低。此外，本研究中使用的空白SHDL纳米颗粒的既定临床制造，安全性和功效可以促进LXR负载的SHDL的未来临床翻译。
定量血浆脂蛋白的整合建模...
vlpn vldl粒子号nmol/l IDPN IDL粒子号nmol/l ldpn ldl粒子号nmol/l ld1pn ldl-1粒子粒子号nmol/l ldll-ldl-ldl-2粒子粒子号nmol/ldl-3 l3pn ldl-3 l3pn ldl-3粒子粒子粒子nmol/l4pn l4pn ldl-ldl-4 ldl-4 ldl-4 ldl-4 ldl-4 ldl-4 ldl-4 ldl-4 ldl-4 ldl-4 ldl-4 ldl-4 ldl-4 nmol/L L6PN LDL-6 Particle Number nmol/L VLTG VLDL Class Triglycerides mg/dL IDTG IDL Class Triglycerides mg/dL LDTG LDL Class Triglycerides mg/dL HDTG HDL Class Triglycerides mg/dL VLCH VLDL Class Cholesterol mg/dL IDCH IDL Class Cholesterol mg/dL LDCH LDL Class Cholesterol mg/dL HDCH HDL Class Cholesterol mg/dL VLFC VLDL Class Free Cholesterol mg/dL IDFC IDL Class Free Cholesterol mg/dL LDFC LDL Class Free Cholesterol mg/dL HDFC HDL Class Free Cholesterol mg/dL VLPL VLDL Class Phospholipids mg/dL IDPL IDL Class Phospholipids mg/dL LDPL LDL Class Phospholipids mg/dL HDPL HDL Class Phospholipids mg/dL HDA1 HDL Class Apolipoprotein-A1 mg/dL HDA2 HDL Class Apolipoprotein-A2 mg/dL VLAB VLDL Class载脂蛋白-B100 mg/dl IDAB IDL类载脂蛋白-B100 mg/dl
o r i g i n a l r e s a a r c h修改技术接受模型（TAM）在
目的：本研究旨在分析载脂蛋白E（APOE）多态性与2型糖尿病（T2DM）的关联。患者和方法：在168名T2DM患者和449名非糖尿病对照受试者中确定了APOE基因型，来自西墨西哥州的普遍混合人群。根据体重指数（BMI）的正常体重（n = 186），超重（n = 138）和肥胖症（n = 125），根据体重指数（BMI）进行了非糖尿病患者。通过使用taqman等位基因歧视测定法，HOMA-IR胰岛素抵抗（IR）和生化化学分析，评估了APOE基因型。结果：在对照组中，BMI类别的血脂异常和IR的速率增加。观察到血脂血症患病率的较大变化是从正常体重（51.4％）到超重（76.6％），p <0.01。正常重量或肥胖的E4等位基因载体的总胆固醇和高胆固醇血症比非E4载体高。在T2DM患者中，E2载体的HOMA-IR值异常，而不是非E2载体（p = 0.002）。相比，T2DM患者与非糖尿病患者之间的E2E3基因型或E2等位基因赋予T2DM的较高风险（调整后OR = 2.36，95％CI 1.28–4.34，P = 0.006，P = 0.006和调整OR = 2.1，95％CL 1.20-3.79，P = 0.009，相应地）。结论：APOE E2等位基因与IR相关，而西墨西哥州普通混合人口的受试者的T2DM风险则与T2DM有关。关键词：ApoE，肥胖，血脂异常，营养过渡，肝病饮食，HOMA-IR
1 高密度脂蛋白通路作为治疗靶点...
此预印本的版权所有者于 2020 年 3 月 6 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2020.03.02.19010173 doi: medRxiv preprint
研究文章 载脂蛋白 A-I 的前八个残基介导 C 端控制螺旋束展开及其脂化
载脂蛋白 A-I (apoA1) 的 C 端缺失的晶体结构显示，蛋白质氨基一半（从残基 8 到 115）中存在较大的螺旋束结构。使用定点诱变、胍或热变性、无细胞脂质体清除和细胞 ABCA1 介导的胆固醇流出试验，我们证明当该束展开的热力学障碍降低时，可以发生 apoA1 脂化。C 端的缺失使束更难展开，导致 apoA1 脂化的丧失，这可以通过点突变（例如 Trp8Ala）和氨基端短至 8 个残基的截断来逆转，这两种方法都有助于螺旋束展开。通过二硫键锁定束会导致 apoA1 脂化的丧失。我们提出了一个模型，其中 C 端作用于 N 端，使该螺旋束不稳定。当脂质与 C 端结合时，Trp8 与 Phe57、Arg61、Leu64、Val67、Phe71 和 Trp72 相互作用时被取代，从而使该束不稳定。但是，当 C 端被删除时，Trp8 无法被取代，束无法展开，apoA1 无法被脂质化。
引用：McGrath KC、Li X、Twigg SM、Heather AK (2020) 载脂蛋白-AI 模拟肽 D-4F 和 L-5F 可减轻 C57BL/6 小鼠的肝脏炎症并增加胰岛素敏感性。PLoS ONE 15(1): e0226931。 https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0226931
高密度脂蛋白 (HDL) 的抗炎和抗氧化特性的发现引发了一个问题：HDL 是否可用于治疗疾病中的炎症。胰岛素抵抗主要依赖于肝脏炎症，研究表明，组成性活性肝核因子 κB (NF- κ B)（驱动炎症反应的中枢介质）会导致小鼠模型中的胰岛素抵抗状态 [ 1 ]。我们之前证明，单独（无脂质）或作为含有 PLPC 的重组 HDL（rHDL）的一部分施用载脂蛋白 A-I (apoA-I) 可预防肝脏炎症并改善高脂喂养的 C57Bl/6 小鼠的胰岛素抵抗 [ 2 ]。虽然结果令人鼓舞，但 apoA-I 颗粒的产生很大且耗时。载脂蛋白 A-I (apoA-I) 模拟肽已被开发和设计，其功能类似于全长 apoA-I，但效力更强，药代动力学特征也比全长 apoA-I 更好 [ 3 , 4 ]。这些模拟肽比 rHDL 有许多优势，包括成本相对较低、生产简单，并且能够修改其结构以允许口服给药。ApoA-I 模拟肽的特点是其苯丙氨酸残基附着，苯丙氨酸残基的增加与疏水性的增加及其与磷脂结合的能力相关 [ 4 ]。根据序列中疏水性苯丙氨酸残基的数量，研究最深入的是 4F 和 5F apoA-I 模拟肽。它们具有与 apoA-I 相同的 A 类两亲性螺旋结构 [ 5 ]。D-4F 和 L-5F 的区别在于两亲性螺旋疏水面上存在的苯丙氨酸数量，并且 D-4F 由 D-氨基酸合成，而 L-5F 由 L-氨基酸合成。对于口服给药，与 L-氨基酸相比，D-氨基酸被发现更能抵抗酶促降解。然而，吸收后，D-氨基酸不会降解，这可能导致毒性和其他副作用 [ 6 ]。L-氨基酸在循环中的毒性较小，但它们不能抵抗口服的酶促降解。两者都曾在生物学研究中使用过，据报道具有强大的抗炎和抗氧化作用 [ 7 – 12 ]。我们表明，模拟治疗显着在本研究中，我们直接测试了使用 apoAI 模拟肽 D-4F 和 L-5F 治疗是否可以改善高脂饮食 (HFD) 喂养小鼠的胰岛素敏感性，从而降低肝脏炎症。
