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广谱冠状病毒抗病毒药物和可用药宿主靶点
摘要 已获许可药物组成的药物库代表了调节人类生理过程的大量分子，为发现针对宿主的抗病毒药物提供了独特的机会。我们筛选了包含约 12,000 个分子的 Repurposing、Focused Rescue 和 Accelerated Medchem (ReFRAME) 药物库，以寻找广谱冠状病毒抗病毒药物，并发现了 134 种抑制 α 冠状病毒的化合物，并映射到 58 个分子靶标类别。主要靶标包括 5-羟色胺受体、多巴胺受体和细胞周期蛋白依赖性激酶。敲除这些药物的宿主靶标，包括组织蛋白酶 B 和 L（CTSB/L；VBY-825）、芳烃受体（AHR；Phortress）、法呢基二磷酸法呢基转移酶 1（FDFT1；P-3622）和 kelch 样 ECH 相关蛋白 1（KEAP1；Omaveloxolone），显著调节了 HCoV-229E 感染，证明这些化合物通过作用于各自的宿主靶标来抑制病毒。对所有 134 种主要化合物候选物与 SARS-CoV-2 进行反向筛选，并在原代细胞中进行验证，确定了 Phortress（一种 AHR 激活配体）、P-3622 靶向 FDFT1 和 Omaveloxolone（一种通过将 NFE2 样 bZIP 转录因子 2 (NFE2L2) 从其内源性抑制剂 KEAP1 中释放出来而激活 NFE2 样 bZIP 转录因子 2 (NFE2L2)）作为 Alpha 和 Betacor 病毒的抗病毒候选物。本研究概述了 HCoV-229E 重新利用候选物，并揭示了被各种冠状病毒劫持的新型潜在可用药病毒宿主依赖因子。
频谱冠状病毒抗病毒药和可药物宿主目标
由许可药物组成的摘要图书馆代表了调节人类生理过程的大量分子曲目，为发现宿主靶向抗病人提供了独特的机会。我们筛选了重新利用，集中救援和加速的Medchem（倒置），以大约12,000个分子重新使用库，用于宽光谱冠状病毒抗病毒药，发现了134种化合物，抑制了αOronavirus并映射到58个分子靶标。主要的靶标包括5-羟基氨基胺受体，多巴胺受体和细胞周期蛋白依赖性激酶。Gene knock-out of the drugs' host targets including cathepsin B and L (CTSB/L; VBY-825), the aryl hydrocarbon receptor (AHR; Phortress), the farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 (FDFT1; P-3622), and the kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1; Omaveloxolone), significantly调节HCOV-229E感染，提供了证据表明这些化合物通过对各自的宿主靶标的作用抑制了病毒。对所有134个主要的化合物进行SARS-COV-2和验证的对识别的原始细胞的验证，AHR激活配体，P-3622靶向FDFT1和OmavelOxolone，以及Omaveloxolone，该a和Omaveloxolone激活NFE2样的BZIP转录因子2（nFe2L2），该nfe 2（nFe2L2）的kap kap and and and and and and and and and and and and them keap kap keap，kap and and and and and and and and the trib kap， alpha-和betacor onavirus。 这项研究提供了HCOV-229E重新利用候选者的概述，并揭示了被不同冠状病毒劫持的新型潜在可吸毒的病毒宿主依赖性因素。对识别的原始细胞的验证，AHR激活配体，P-3622靶向FDFT1和OmavelOxolone，以及Omaveloxolone，该a和Omaveloxolone激活NFE2样的BZIP转录因子2（nFe2L2），该nfe 2（nFe2L2）的kap kap and and and and and and and and and and and and them keap kap keap，kap and and and and and and and and the trib kap， alpha-和betacor onavirus。这项研究提供了HCOV-229E重新利用候选者的概述，并揭示了被不同冠状病毒劫持的新型潜在可吸毒的病毒宿主依赖性因素。
工程自动核解哺乳动物悬架宿主细胞系，以降低无血清慢病毒过程流中的DNA杂质水平
摘要：我们用转基因编码四环素诱导的金黄色葡萄球菌核酸酶，并结合了易位信号。我们调整了未修饰和核酸酶工程的细胞系在无血清培养基中的悬浮液中生长，分别产生HEK293TS和NUPRO-2S细胞系。瞬时转染产生的1.19×10 6慢病毒转染来自Nupro-2S细胞的每毫升（TU/mL），HEK293TS细胞的1.45×10 6 Tu/ml。DNA梯子消失揭示了以四环素诱导的方式由NUPRO-2S细胞引起的中等居民核酸酶活性。DNA杂质水平在NUPRO-2S和HEK293TS细胞引起的慢病毒材料中无法通过SYBR安全琼脂糖凝胶染色检测到。通过PICOGREEN试剂进行直接测量表明，在HEK293TS细胞的慢病毒材料中，DNA以636 ng/ml的形式存在，在Nupro-2S细胞的慢病毒材料中，杂质水平降低了89％至70 ng/ml。通过使用50个单位/mL苯并酶处理HEK293TS衍生的慢病毒材料，这种还原与23 ng/ml相当。关键词：慢病毒，哺乳动物细胞，生物普应，基因治疗，核酸酶
未充分利用抗病毒药物预防重症 COVID-19 的进展 — 退伍军人健康管理局，2022 年 3 月至 9 月
摘要 在症状出现后 5 天内给轻度至中度疾病患者服用抗病毒药物可降低进展为严重 COVID-19 的速度。尽管建议因年龄或慢性病而有发展为严重 COVID-19 高风险的患者使用抗病毒药物，但据报道，一般成年人口中的抗病毒使用率≤35%。为了确定未使用抗病毒药物预防严重 COVID-19 的原因并提出相应的干预措施，对 110 名退伍军人健康管理局患者进行了详细审查，这些患者感染程度为轻度至中度，由于潜在疾病（器官移植或血液系统恶性肿瘤）而具有高进展风险，但未接受抗病毒药物治疗。在这 110 名患者中，所有患者都接种了 COVID-19 疫苗，其中 22 名 (20.0%) 接受了治疗但拒绝了，88 名 (80.0%) 未接受治疗。在 88 名未接受治疗的患者中，提供者给出的原因包括症状持续时间 >5 天 (22.7%)、担心可能的药物相互作用 (5.7%) 或无症状 (22.7%)；然而，在这些患者中，近一半 (88 名中的 43 名；48.9%) 除了症状轻微外没有给出其他原因。在这 43 名患者中，有 24 名 (55.8%) 的随访仅限于电话报告检测结果和询问症状演变情况，没有提供治疗记录。这些发现表明，对患者、提供者和负责随访电话的医务人员进行教育，并在检测结果呈阳性时提前做好计划，可能会提高推荐的抗病毒药物的使用率，以预防严重的 COVID-19 相关疾病，包括死亡。
慢病毒浓度套件 - 用户手册
有几种方法可以浓缩和净化粗慢病毒，以用于高滴水，清洁液慢病毒，例如超中心，亲和力柱纯化和化学沉淀。每个都有其优点和缺点。更容易的方法是聚合物沉淀，而没有繁琐且耗时的超中心过程。高点慢病毒。聚合沉淀试剂可在低速离心下纳米化病毒颗粒的沉淀。它会分解围绕病毒颗粒的电荷并将颗粒融合在一起。Gentarget开发了病毒浓度套件。使用非细胞有毒PEG（聚乙二醇）沉淀法浓缩病毒（慢病毒，逆转录病毒，杆状病毒或噬菌体）。浓缩病毒可直接用于体外和体内应用。痕量的PEG不会影响目标细胞的摄取，但可以在某些条件下促进膜融合。该过程很容易扩展以适应较大的上清液，将慢病毒滴度（IFU/mL）增加10到100倍，恢复50％至90％。2。慢病毒浓度方案
肠道菌群对乳糜泻发病机理的贡献以及益生菌治疗的有效性
c。秀丽隐杆线虫是一种自由生活的线虫，被广泛用作研究基本生物学过程和疾病机制的小动物模型。自2011年发现奥赛病毒以来，c。秀丽隐杆线虫还具有剖析完整动物中病毒宿主相互作用网络和先天抗病毒途径的希望。ORSAY病毒主要靶向蠕虫肠，导致肠腔肿大以及对感染细胞（例如细胞质液化和令人费解的顶端边框）的可见变化。 Orsay病毒的先前研究确定为c。 秀丽隐杆线虫能够通过DRH-1/ RIG-I介导的RNA干扰和细胞内病原体反应来安装抗病毒反应，这是一种通过3 0末端尿液化和泛素蛋白蛋白质修饰和转移和泛素蛋白质的修饰和转移和泛素蛋白质的修饰和泛素的尿液RNA的尿路溶解剂。 在c中全面搜索新的抗病毒途径。 秀丽隐杆线虫，我们使用现有的细菌RNAi库来摄取全基因组RNAi筛查，覆盖整个基因组的94％。 在确定的106个潜在抗病毒基因命中中，我们研究了三种新途径的抗病毒基因：胶原蛋白，肌动蛋白重塑和表观遗传调节剂。 通过表征RNAi和突变蠕虫中的Orsay病毒感染，我们的结果表明，胶原蛋白可能在肠细胞中形成物理屏障，从而通过预防奥赛病毒进入来抑制病毒感染。ORSAY病毒主要靶向蠕虫肠，导致肠腔肿大以及对感染细胞（例如细胞质液化和令人费解的顶端边框）的可见变化。Orsay病毒的先前研究确定为c。秀丽隐杆线虫能够通过DRH-1/ RIG-I介导的RNA干扰和细胞内病原体反应来安装抗病毒反应，这是一种通过3 0末端尿液化和泛素蛋白蛋白质修饰和转移和泛素蛋白质的修饰和转移和泛素蛋白质的修饰和泛素的尿液RNA的尿路溶解剂。在c中全面搜索新的抗病毒途径。秀丽隐杆线虫，我们使用现有的细菌RNAi库来摄取全基因组RNAi筛查，覆盖整个基因组的94％。在确定的106个潜在抗病毒基因命中中，我们研究了三种新途径的抗病毒基因：胶原蛋白，肌动蛋白重塑和表观遗传调节剂。 通过表征RNAi和突变蠕虫中的Orsay病毒感染，我们的结果表明，胶原蛋白可能在肠细胞中形成物理屏障，从而通过预防奥赛病毒进入来抑制病毒感染。在确定的106个潜在抗病毒基因命中中，我们研究了三种新途径的抗病毒基因：胶原蛋白，肌动蛋白重塑和表观遗传调节剂。通过表征RNAi和突变蠕虫中的Orsay病毒感染，我们的结果表明，胶原蛋白可能在肠细胞中形成物理屏障，从而通过预防奥赛病毒进入来抑制病毒感染。Furthermore, evidence suggests that actin remodeling pro- teins ( unc-34 , wve-1 and wsp-1 ) and chromatin remodelers ( nurf-1 and isw-1 ) exert their antiviral activities by regulating the intestinal actin ( act-5 ), a critical component of the termi- nal web which likely function as another physical barrier to prevent Orsay infection.
成像先天性心脏病的新技术
黄病毒，包括寨卡病毒（ZIKV）和登革热病毒（DENV），依靠其非结构蛋白5（NS5）来复制病毒基因组和抑制宿主IFN信号传导。deNV和zikV ns5s被证明可促进蛋白体介导的人stat2的蛋白质降解（HSTAT2）。然而，对于特定于物种的IFN抑制，蓝宝病毒NS5如何进化尚不清楚。在这里，我们报告了DENV血清型2（DENV2）NS5-HSTAT2复合物的结构 - 功能 - 特征。DENV2 NS5的MTase和RDRP结构域形成了与HSTAT2的盘绕线圈和N末端结构域相互作用的扩展构象，从而促进了细胞中的HSTAT2降解。DENV2/ZIKV NS5的扩展构象的破坏，但没有替代紧凑状态会损害其HSTAT2结合。我们对蓝宝病毒NS5的比较结构分析进一步揭示了一个保守的蛋白质相互作用平台，其微妙的氨基酸变化可能是基于不同IFN抑制机制的基础。一起，这项研究发现了蓝绿病毒NS5抑制hSTAT2的基本的构建选择机制。
为免疫系统弱的患者提供新型的抗病毒疗法
本演示文稿中提出的某些信息包含“前瞻性信息”，包括“未来面向的财务信息”和“财务前景”，根据适用的证券法（共同称为前瞻性声明）。除了历史事实的陈述外，此处包含的信息构成了前瞻性陈述，包括但不限于公司的（i）预计公司的财务绩效； （ii）在本协议下提供的股份出售的销售和收益的完成； （iii）公司业务，项目和合资企业的预期发展； （iv）执行公司的愿景和增长战略，包括关于未来的并购活动和全球增长； （v）为公司项目的第三方融资来源和可用性； （vi）完成公司目前正在开发或正在考虑的项目的项目； （vi）续签公司当前客户，供应商和其他物质协议； （vii）未来的流动性，营运资金和资本要求。提供了前瞻性陈述，以使潜在的投资者有机会了解管理层对未来的信念和意见，以便他们可以将这种信念和观点用作评估投资的一个因素。这些陈述不能保证未来的绩效，不应对它们放置不必要的依赖。这样的前瞻性陈述必然涉及已知和未知的风险和不确定性，这可能会导致未来期间的实际绩效和财务结果与此类前瞻性陈述所表达或暗示的任何未来绩效的预测或结果。
新型抗病毒方法开放位置
我们的研究计划旨在探索基于分子病毒学和免疫学发展的最新发展的抗病毒化疗和免疫干预的新方法。个别研究项目涉及抗病毒小分子（A区域），免疫细胞介导的抗病毒作用（B区域）和基于抗体的方法（C区）。总的来说，我们设想了将抗病毒化学治疗与免疫干预措施与控制持续病毒控制的最有希望的途径相结合的多模式抗病毒策略。对于优秀的候选人，我们提供了基于研究休假的1年奖学金，嵌入了GRK 2504培训计划中的MD论文项目。