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PRRSV通过双自噬受体P62和CCT2降低MDA5，以逃避抗病毒先天免疫
猪繁殖和呼吸综合征病毒（PRRSV）是一种主要的经济性病原体，已经发展了各种逃避先天免疫力的策略。抗病毒干扰素的下调在很大程度上通过利用细胞质黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）来促进PRRSV免疫抗性，这是一种感受病毒RNA的受体。在这项研究中，观察到PRRSV感染中猪MDA5的下调转录和表达水平，并探索了详细的机制。我们发现，由于两个因素，p62和MDA5之间的相互作用得到了增强：上调的激酶CK2α和K63泛素化磷酸化受体p62的磷酸化修饰和由e3 Ubiquitinase Trim21催化的猪MDA5催化的猪MDA5的K63泛素化。由于这些修改，触发了经典的p62介导的自噬。此外，猪MDA5与含有TCP1亚基2（CCT2）的伴侣蛋白相互作用，该伴侣通过PRRSV NSP3增强。这种相互作用促进了独立于泛素化的MDA5-CCT2-NSP3的骨料形成和自噬清除率。总而言之，通过两种自噬途径在PRRSV感染中发生了增强的MDA5降解：MDA5与自噬受体p62和凝集受体CCT2的结合，导致强烈的先天免疫抑制。这项研究揭示了PRRSV感染中免疫逃避的一种新型机制，并为开发新疫苗或治疗策略提供了基本见解。
马尔堡的新型抗病毒方法：一种有前途的疗法
马堡病毒疾病（MVD）构成了严重的全球健康威胁，缺乏有效的抗病毒药，并且提供了有限的治疗选择。这项迷你评论探讨了针对MVD的新型抗病毒策略的新兴景观，重点是目前正在开发管道中的有希望的治疗剂。我们深入研究了直接作用的抗病毒方法，包括针对病毒进入，复制和组装的小分子抑制剂，以及核酸反义和RNA干扰策略。宿主靶向抗病毒药，包括干扰素和细胞因子/趋化因子调节剂，宽光谱抗病毒药，康复血浆和基于抗体的疗法，包括免疫调节剂。然后，本文研究了新型治疗剂的临床前和临床发育，突出了抗病毒评估，安全性和有效性评估的体外和体内模型以及临床试验的关键阶段。认识到耐药性和病毒逃逸的挑战，Mini评论强调了组合疗法策略的潜力，并强调需要快速诊断工具优化治疗开始。最后，我们讨论了公共卫生准备的重要性，并可以公平地获得这些有希望的治疗剂在实现有效的MVD控制和全球卫生安全方面的重要性。这项迷你评论介绍了MVD抗病毒药的新兴领域的全面概述，强调了这些新型方法重塑MVD治疗和预防的未来的潜力。
针对轻度至中度 COVID-19 成人患者的抗病毒治疗建议
轻度、中度和重度 COVID-19 的严重程度分类已修订，以更好地符合加拿大和国际其他卫生当局和指南中常用的定义。与建议进行抗病毒治疗的更严重 COVID-19 结果相关的风险因素也已修订，以反映 SARS-CoV-2 致病性的变化，这些变化来自社区中传播的毒株以及先前感染或接种疫苗产生的预先存在的免疫力。瑞德西韦和尼玛瑞韦/利托那韦的里程碑式临床试验对当前临床实践的推广性有限，因为它们是在未接种疫苗或未从先前的 COVID-19 感染中产生免疫力的人群中出现 Omicron SARS-CoV-2 变体之前进行的。
使用上皮器官重建蝙蝠抗病毒免疫
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年4月10日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.04.05.588241 doi：Biorxiv Preprint
慢病毒介导的 CRISPR/Cas9 递送可降低小鼠青光眼模型中的眼压
肌动蛋白 ( MYOC ) 突变是已知的原发性开角型青光眼的主要遗传原因，约占所有病例的 4%。MYOC 突变会导致功能获得性表型，其中突变的肌动蛋白会在内质网 (ER) 中积聚，导致 ER 应激和小梁网 (TM) 细胞死亡。因此，在基因组水平上敲除肌动蛋白是永久治愈该疾病的理想策略。我们之前已成功利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑通过腺病毒 5 (Ad5) 靶向 MYOC。但是，Ad5 不是适合临床使用的载体。在这里，我们试图确定腺相关病毒 (AAV) 和慢病毒 (LV) 靶向 TM 的功效。首先，我们通过玻璃体内 (IVT) 和前房 (IC) 注射检查了单链 (ss) 和自互补 (sc) AAV 血清型以及表达 GFP 的 LV 的 TM 趋向性。我们观察到 LV_ GFP 表达对通过 IVT 途径注射的 TM 更具特异性。色氨酸突变体 scAAV2 的 IC 注射显示 TM 中 GFP 的显著表达。然而，在睫状体和视网膜中也观察到了强劲的 GFP 表达。我们接下来构建了表达 Cas9 和靶向 MYOC (crMYOC) 的引导 RNA (gRNA) 的慢病毒颗粒，并用 LV_cr MYOC 转导稳定表达突变型肌动蛋白的 TM 细胞可显著减少肌动蛋白积累及其相关的慢性 ER 应激。在 Tg-MYOC Y437H 小鼠中单次 IVT 注射 LV_cr MYOC 可减少 TM 中的肌动蛋白积累并显著降低升高的眼压。总之，我们的数据表明，LV_cr MYOC 靶向 TM 中的 MYOC 基因编辑并挽救了肌动蛋白相关青光眼的小鼠模型。
野生型LAMA3A的慢病毒表达可恢复表皮溶液儿童的气道基底细胞的细胞粘附
由于细胞粘附基因中的遗传变异，表皮溶解Bullosa（EB）的标志是上皮脆弱的附着。我们描述了16例在1992年至2023年之间与英国国家EB部门有关的第三级儿科医院的EB患者。患者患有喉气管狭窄的高度发病率和死亡率。变体。LAMA3编码层粘连蛋白-332的亚基，杂素外细胞外基质蛋白复合物，并通过气道上皮上皮层状系统表达。WEINEVETIGETIGETEDTHEBENEDTHEBENEDTHEBENIFETTHEBENEDTHEBENIFETHEBENIFETHEBEREDEBENIFETHEBENIFETHEBENIL-EB型野生型Lama 3在原始EB患者基底层的基层培养基中表达。eB基础细胞表现出对细胞培养底物的粘附较弱，但否则可以将其相似地扩展到非EB基础细胞。在EB基细胞中LAMA3A的体外慢病毒过表达使它们能够在空气界面培养物中进行区分，从而产生具有正常纤毛节拍频率的CILIA。 此外，转导将细胞粘附恢复到与非EB供体培养物相当的水平。 这些数据提供了组合细胞和基因治疗方法的概念验证，以治疗受喇嘛3的EB中的气道疾病。在EB基细胞中LAMA3A的体外慢病毒过表达使它们能够在空气界面培养物中进行区分，从而产生具有正常纤毛节拍频率的CILIA。此外，转导将细胞粘附恢复到与非EB供体培养物相当的水平。这些数据提供了组合细胞和基因治疗方法的概念验证，以治疗受喇嘛3的EB中的气道疾病。
多重性无复杂性。
ivisbrite红色f-luc-gfp慢病毒颗粒是自动激活的，重组无能力的慢病毒颗粒，这些颗粒载有红移的卢西里卡意大利荧光素酶透明酶转基因在稳定的UBC启动子的控制下。通过T2A“自切除”接头肽将荧光素酶转基因融合到绿色荧光蛋白（GFP）基因中，以有效地与选择标记物共同表达。慢病毒颗粒从囊泡口腔炎病毒（VSVG）中用G糖蛋白进行拟型型，从而有效地转导了多种哺乳动物细胞，包括大多数癌细胞系，原发性，茎和非生动细胞。含量•一（1）个小瓶，含有200μl的慢病毒颗粒，浓度为1x10 7 /ml库存= 2x10 6在200μl磷酸盐缓冲盐水中的总慢病毒颗粒。•包装材料提供了足够数量的慢病毒颗粒，可至少转导一条细胞系。
甲型流感病毒血凝素：从经典融合抑制剂到抗病毒药物研发中以嵌合体为基础的蛋白水解靶向策略
流感病毒糖蛋白血凝素 (HA) 参与病毒颗粒附着到宿主细胞膜受体和膜融合的关键步骤。由于其在甲型流感感染的初期起着至关重要的作用，HA 成为寻找新型类药物候选物的有希望的靶标。鉴于其在甲型流感感染早期的关键作用，过去几十年来，人们一直在大力开展针对 HA 的药物研发工作。药物研发研究主要依赖于阻止球状头部 (GH) 结构域中的受体结合位点识别唾液酸单元，或阻止病毒和细胞膜融合所需的构象重排。本文旨在总结以 HA 为靶点的小分子融合抑制剂的开发进展。为此，我们将主要关注与融合抑制剂结合的 HA 的 X 射线晶体结构分析。此外，本研究还旨在强调利用结构信息与分子建模技术来辨别融合抑制剂的作用机制以及协助设计和解释新型先导化合物的构效关系的努力。最后一部分将致力于阐明从已知小分子抗病毒药物转化为基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的靶向蛋白质降解开始的新型和有前景的抗病毒策略。这些知识将有助于开发经典和新型的基于结构的抗病毒策略，同时更深入地了解作用机制并尽量减少耐药性的影响。
小鼠PASC中的持续神经缺陷显示抗病毒药物限制
。cc-by-nc 4.0国际许可证未获得同行评审的认证）是作者/筹款人，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年6月3日。; https：//doi.org/10.1101/2024.06.06.02.596989 doi：biorxiv Preprint