XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemjak2
经过25年的药物开发，我们了解JAK吗？
20 世纪 90 年代初发现了 Janus 激酶 (JAK) 蛋白，1 并促使几十年后托法替尼获批用于治疗类风湿性关节炎 (RA)，这一发现成为药物开发的一个典型案例（图 1）。当发现携带 JAK3 失活突变的患者会患上严重的联合免疫缺陷时，JAK 家族的治疗靶向潜力首次显现出来。 2 此外，这些免疫缺陷患者的杂合父母具有免疫功能， 2 这表明免疫系统可以通过部分抑制 JAK3 进行调节。还发现 JAK2（活化）和酪氨酸激酶 2（TYK2；失活）的其他基因突变与适合治疗阻断的免疫表型有关。 3 4 然而，在 20 世纪 90 年代，JAK 家族的四个成员（JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2）如何对健康和疾病产生影响尚不明确，尽管过去二十年取得了令人难以置信的进展，但有关 JAK 生物学的许多重要问题仍未得到解答。在抑制 JAK 信号转导的生物学原理变得明显之后，下一个合乎逻辑的问题就是要针对哪种 JAK 蛋白。早期的动物模型表明，与 JAK3 或 TYK2 抑制相比，JAK1 和 JAK2 的缺陷（以及药物抑制）将对 50 多种 JAK 依赖性信号通路产生更深远的影响。5 6 这些观察结果促使人们尝试“选择性”抑制 JAK 同工型，特别是旨在保留 JAK2，因为它在生长因子信号转导中起着重要作用。 6 然而，针对特定 JAK 亚型的“选择性”的临床意义仍然存在疑问；在这篇简短的评论中，我们试图解决其中的一些问题。
抽象Zilurgisertib有效抑制ALK2信号通路...
引言：贫血在骨髓纤维化（MF）的患者中很常见，并且与红细胞输血的需求和临床预后不良有关。Janus激酶（JAK）抑制剂（如鲁唑替尼）被广泛用于治疗MF的症状并改善生活质量，但也广泛地是骨髓抑制。可以阻止JAK信号传导同时避免贫血的新治疗性干预措施，通过减少导致停用和/或次优剂量的不良副作用来使MF患者受益。最近的研究表明，抑制激活素A受体1（ACVR1）/激活素受体样激酶2（ALK2）是肝素转录调节上游的骨形态发生蛋白（BMP）受体，可以降低MF患者的血清HEPCIDIN水平，并改善MF的肝素水平。1,2降低肝素的水平，是调节铁稳态的关键激素，并恢复红细胞生成会使通过JAK抑制剂治疗的MF患者有益。 当前，批准或正在研究的几种ALK2抑制作用，包括Momelotinib（JAK1/JAK2和ALK2抑制剂）和Pacritinib（JAK2，Interleukin-1受体相关激酶1 [IRAK1]和ALK2抑制剂）。 Momelotinib和Pacritinib研究的最新临床数据表明，ALK2抑制可改善MF患者的贫血。 因此，我们寻求一种有效，有选择性的ALK2抑制剂，并且可以滴定。 在这里，我们讨论了Zilurgisertib，这是一种ALK2特异性抑制剂，可以滴定以满足患者需求。1,2降低肝素的水平，是调节铁稳态的关键激素，并恢复红细胞生成会使通过JAK抑制剂治疗的MF患者有益。当前，批准或正在研究的几种ALK2抑制作用，包括Momelotinib（JAK1/JAK2和ALK2抑制剂）和Pacritinib（JAK2，Interleukin-1受体相关激酶1 [IRAK1]和ALK2抑制剂）。Momelotinib和Pacritinib研究的最新临床数据表明，ALK2抑制可改善MF患者的贫血。因此，我们寻求一种有效，有选择性的ALK2抑制剂，并且可以滴定。在这里，我们讨论了Zilurgisertib，这是一种ALK2特异性抑制剂，可以滴定以满足患者需求。
骨髓增生性肿瘤的治疗靶向挑战和观点
脊髓增生性肿瘤（MPN）是克隆造血干细胞疾病，其特征是过度产生成熟的髓样血细胞。识别出三种亚型，包括带有异种血小板病的必不可少的血小板 - ET（ET），主要具有多全球性的多余细胞症Vera（PV），以及伴有骨髓纤维纤维化（PMF），伴有前骨纤维化纤维化纤维化纤维化诱导的细胞增多症。1,2 ET和PV可以发展为骨髓纤维化（MF），并且所有3种形式都有转化为急性髓样白血病（AML）的倾向。促进发病率和死亡率的血栓形成和出血事件的风险增加。在分子水平上，Janus激酶2（JAK2）信号通路的过度激活是MPN的核心特征。3 JAK2，一种非受体酪氨酸激酶，对于血液 - 诗性细胞因子信号4是必不可少的，通过传播红细胞蛋白，血小板蛋白（脊髓降解性白血病病毒[MPL]）和促粒细胞 - 刺激性刺激性刺激性因子
摘要编号：251 高效LNK01001的疗效和安全性...
简介和目标：LNK01001 是一种口服 JAK1 抑制剂，对 JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶 2 具有高选择性。目前正处于临床开发阶段，用于治疗自身免疫和炎症性疾病，包括特应性皮炎 (AD)。我们在此介绍 LNK01001 在治疗 12 周的疗效和安全性结果
患有结直肠癌、非典型白血病、脑肿瘤和
CHEK2 和 JAK2 表达水平越高，直肠腺癌、肺鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌和其他几种癌症患者的生存期就越长。有研究表明，由于 CHEK2 和 JAK2 表达降低或缺失而导致的基因组改变可能会加剧癌症进展并预示患者生存期较差。在本报告中，我们介绍了一例 35 岁患者的临床病例，该患者患有多发性肿瘤，病程呈侵袭性，其基因分析显示，CHEK2 基因存在生殖细胞突变、体细胞 JAK2V617F 以及腺瘤性结肠息肉 (APC) 基因中意义不明确的生殖细胞新变异，考虑到该变异的基因组位置，这种变异可能是导致患者罹患息肉病和髓母细胞瘤的原因。也有可能两个生殖细胞突变（CHEK2 和 APC）导致患者同时出现两种疾病，并且临床病程较差。
主题：abrocitinib（cibinqo®）片剂
abrocitib（cibinqo）是2022年1月，由美国食品药物管理局（FDA）批准的口服Janus激酶（JAK）抑制剂，用于“治疗成年人患有难治性的，中度到中等性的特定性皮肤炎的疾病，其疾病不平等地与其他系统性药物产生有关，或者在包括其他系统性药物的情况下进行了治疗。在同一日期批准了Abrocitinib，FDA批准了upadacitinib（Rinvoq）的其他指示，用于治疗特应性皮炎（AD）。当时都有相同的措辞指示。在2023年2月，扩大了abrocitinib的AD指示，包括12岁及以上的儿科患者。通过JAK家族（JAK1，JAK2，JAK3，JAK3，JAK3，JAK3，JAK3，和Tyrosine Kinase 2 [Tyk2]），许多自身免疫性炎症（例如，列列酮2、6、12、15和23; Interferons; Insterferons; Insterferons;干扰素和粒细胞巨噬细胞刺激因子[GM-CSF]）的许多介质（例如abrocitinib和upadacitib均为选择性JAK1抑制剂。在无细胞分离的酶测定中，在JAK2（28倍），JAK3（> 340倍）（> 340倍）和酪氨酸激酶（TYK）2（TYK）2（43倍）上，Abrocitinib对Jak1（28倍），JAK1具有选择性。tofacitinib（Xeljanz）对JAK3具有最大的亲和力，但通常被认为是Pan-Jak抑制剂，而Bariticinib（Olumiant）抑制JAK1和JAK2。体外研究表明，JAK1抑制可能在很大程度上负责JAK抑制剂在免疫炎性疾病中的体内功效。然而，各种JAK抑制剂之间不同JAK亲和力谱的总体临床意义尚未完全确定。
ebastine通过靶向局灶性粘附激酶
摘要我们试图研究Ebastine（EBA）的效用，Ebastine（EBA）是一种具有有效抗中转移术的第二代抗组胺药，在乳腺癌干细胞（BCSC） - 抑制三重阴性乳腺癌（TNBC）中。EBA与局灶性粘附激酶（FAK）的酪氨酸激酶结构域结合，阻断Y397和Y576/577残基的磷酸化。FAK介导的JAK2/STAT3和MEK/ERK信号在EBA挑战在体外和体内受到了减弱。EBA治疗诱导的凋亡和BCSC标记ALDH1，CD44和CD49F的表达急剧下降，这表明EBA靶向BCSC样细胞群体，同时减少肿瘤的体积。EBA给药显着阻碍了BCSC富含的肿瘤负担，血管生成和远处转移，同时降低了体内循环血液中的MMP-2/-9水平。我们的发现表明，EBA可能代表了JAK2/STAT3和MEK/ERK同时靶向的有效治疗方法，用于治疗分子异质TNBC具有不同的特征。有必要进一步研究EBA作为治疗TNBC的抗转移剂。
炎症和克隆的基因改造......
潜力不确定的克隆造血 (CHIP) 与心血管疾病 (CVD) 风险增加有关，据推测是通过炎症小体激活实现的。我们对 424,651 名英国生物银行参与者进行了炎症基因修饰扫描，以寻找 CHIP 相关的 CVD 风险。我们使用血液 DNA 的全外显子组测序数据确定了 CHIP，并将其作为一个复合模型进行建模，将所有驱动基因一起考虑，也分别考虑常见的驱动基因（ DNMT3A 、 TET2 、 ASXL1 和 JAK2 ）。我们为 26 个炎症小体相关基因开发了预测基因表达评分，并评估了它们如何改变 CHIP 相关的 CVD 风险。我们确定 IL1RAP 是跨基因 CHIP 相关 CVD 风险的潜在关键分子，并且 AIM2 基因表达增加导致 JAK2 和 ASXL1 相关的 CVD 风险增加。我们发现，CRISPR 诱导的 Asxl1 突变小鼠巨噬细胞对 AIM2 激动剂的炎症反应特别强烈，与 DNA 损伤反应增强以及 IL-10 分泌增加有关，反映了 ASXL1 CHIP 中 IL10 表达的 CVD 保护作用。我们的研究支持炎症小体在 CHIP 相关 CVD 中的作用，并提供了证据来支持针对 CHIP 相关 CVD 风险的基因特异性策略。
Momelotinib日本申请新闻稿
manifestations of myelofibrosis, namely splenomegaly, constitutional symptoms and anaemia GSK plc (LSE/NYSE: GSK) today announced that the Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW), Japan, has accepted for review a new drug application (NDA) for momelotinib, a potential new medicine with a differentiated mechanism of action that may address the significant medical needs of myelofibrosis患者，尤其是患有贫血的患者。NDA基于关键阶段III试验的数据简化1和动量。骨髓纤维化是一种血液癌，可导致脾肿大（脾脏增大）；宪法症状，例如疲劳，夜汗和骨痛；血液计数严重，包括贫血和血小板减少症。1,2,3约70％的患者被诊断为原发性骨髓纤维化，约日本诊断为骨髓纤维化的一半患者在诊断时患有中度至重度贫血，几乎所有患者估计在整个疾病过程中都会发展出贫血。 4,5,6,7,8,99例依赖输血的患者的预后较差，存活率缩短。 10,11,12,13,14,15,16,17,18 Momelotinib目前尚未在任何市场中获得批准。 关于Momelotinib Momelotinib具有差异化的作用机理，沿三个关键信号途径具有抑制能力：Janus激酶（JAK）1，JAK2和AIVIVIN A受体，I型（ACVR1）。 19,20,21,22对JAK1和JAK2的抑制可能会改善宪法症状和脾肿大。 19,21,22此外，抑制ACVR1导致循环肝蛋白的降低，肝纤维化升高并导致贫血。1,2,3约70％的患者被诊断为原发性骨髓纤维化，约日本诊断为骨髓纤维化的一半患者在诊断时患有中度至重度贫血，几乎所有患者估计在整个疾病过程中都会发展出贫血。4,5,6,7,8,99例依赖输血的患者的预后较差，存活率缩短。 10,11,12,13,14,15,16,17,18 Momelotinib目前尚未在任何市场中获得批准。 关于Momelotinib Momelotinib具有差异化的作用机理，沿三个关键信号途径具有抑制能力：Janus激酶（JAK）1，JAK2和AIVIVIN A受体，I型（ACVR1）。 19,20,21,22对JAK1和JAK2的抑制可能会改善宪法症状和脾肿大。 19,21,22此外，抑制ACVR1导致循环肝蛋白的降低，肝纤维化升高并导致贫血。4,5,6,7,8,99例依赖输血的患者的预后较差，存活率缩短。10,11,12,13,14,15,16,17,18 Momelotinib目前尚未在任何市场中获得批准。关于Momelotinib Momelotinib具有差异化的作用机理，沿三个关键信号途径具有抑制能力：Janus激酶（JAK）1，JAK2和AIVIVIN A受体，I型（ACVR1）。19,20,21,22对JAK1和JAK2的抑制可能会改善宪法症状和脾肿大。19,21,22此外，抑制ACVR1导致循环肝蛋白的降低，肝纤维化升高并导致贫血。关于骨髓纤维化骨纤维化的19,20,21,22是一种罕见的血液癌，由于JAK信号传感器和转录蛋白信号传导的激活剂失调而导致人体正常产生血细胞的血液细胞。骨髓纤维化的临床标志是进行性脾肿大（脾脏增大），贫血和使人衰弱的症状，归因于无效的造血和过度产生促炎细胞因子。23贫血患者需要额外的支持护理，包括输血，结果差。24,25骨纤维化影响全球约有500,000人中的大约1人，在日本有多达5,000名患者。10,19,26,27关于Pivotal简化1临床试验简化-1是一项多中心随机，双盲，III期研究，比较了Momelotinib对ruxolitinib ruxolitinib in ruxolitinib in ruxolitinib in Mohelofibrosis患者的安全性和功效，该患者尚未接受Jak抑制剂的先前治疗。简化-1符合其主要终点，表明在脾脏体积响应中，Momelotinib对鲁辛替尼的不介绍性（减少了35％或更高），并且输血独立性率的实质提高了。28,29关于关键动量临床试验动量是一项全球性的，随机的，双盲期III期临床试验（MMB）（MMB）与Danazol（DAN）的骨膜纤维化患者，症状性和贫血性患者曾经是疾病，并且先前曾被批准的JAK抑制剂治疗。在脾脏反应，宪法症状和输血独立性方面，动量试验符合其所有主要和关键的次要终点。由24周治疗