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Ac 标记抗 EGFR 的有效性...
80% 的结肠直肠癌 (CRC) 过度表达表皮生长因子受体 (EGFR)。40% 的 CRC 中存在 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因 (KRAS) 突变，并导致对抗 EGFR 药物产生新的耐药性。7% - 10% 的 CRC 中存在 BRAF 致癌基因突变，预后更差。我们在体外和体内评估了 [ 225 Ac]Ac-macropa-nimotuzumab 在 KRAS 突变体和 KRAS 野生型和 BRAF V600E 突变 EGFR 阳性 CRC 细胞中的有效性。开发了抗 CD20 [ 225 Ac]Ac-macropa-rituximab 并将其用作非特异性放射免疫缀合物。方法：抗 EGFR 抗体尼妥珠单抗通过 18 元大环螯合剂 p-SCN-macropa 用 225 Ac 进行放射性标记。使用流式细胞术、放射性配体结合试验和高效液相色谱法对免疫偶联物进行表征，并使用活细胞成像研究内化。在二维单层 EGFR 阳性 KRAS 突变体 DLD-1、SW620 和 SNU-C2B；KRAS 野生型和 BRAF V600E 突变体 HT-29 CRC 细胞系；以及三维球体中评估体外细胞毒性。在健康小鼠中研究了剂量测定。在接受 3 剂 13 kBq/剂治疗（间隔 10 天）后，对携带 DLD-1、SW620 和 HT-29 异种移植瘤的小鼠评估了 [ 225 Ac]Ac-macropa-nimotuzumab 的体内疗效。结果：在所有细胞系中，体外研究表明 [ 225 Ac]Ac-macropa-nimotuzumab 的细胞毒性比 nimotuzumab 和对照更强。DLD-1 细胞系中 [ 225 Ac]Ac-macropa-nimotuzumab 的 50% 抑制浓度为 1.8nM，而 nimotuzumab 的 50% 抑制浓度为 84.1nM。类似地，在 KRAS 突变型 SNU-C2B 和 SW620 以及 KRAS 野生型和 BRAF V600E 中，[ 225 Ac]Ac-macropa-nimotuzumab 的 50% 抑制浓度比 nimotuzumab 低 79 倍
225AC标记的抗EGFR放射免疫偶联物在EGFR阳性Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因和BRAF突变体结肠癌模型
八十％的结直肠癌（CRC）过表达表皮生长因子受体（EGFR）。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变存在于40％的CRC中，并驱动对抗EGFR药物的从头抗性。BRAF癌基因在7％ - 10％的CRC中突变，预后甚至更差。我们已经评估了[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab在KRAS突变体以及KRAS野生型和BRAF V600E突变体EGFR阳性CRC细胞体外和体内的有效性。抗CD20 [225 AC] AC-Macropa-rituximab被开发并用作非注射射度放射免疫共轭物。方法：抗EGFR抗体nimotuzumab通过225 AC通过18元的大环螯合剂P -SCN-Macropa进行放射性标记。使用流量细胞仪，放射性寡聚结合测定和高性能液相色谱法对免疫偶联物进行了表征，并使用活细胞成像研究了内在化。在二维单层EGFR阳性KRAS突变DLD-1，SW620和SNU-C2B中评估了体外细胞毒性；在KRAS野生型和BRAF V600E突变体HT-29 CRC细胞系中；并在3维球体中。剂量法在健康小鼠中进行了研究。[225 AC] AC-ropa-Nimotuzumab的体内效率在带有DLD-1，SW620的小鼠和HT-29异种移植物治疗后，用3剂13 kBQ/剂量分开治疗后，分隔10 d。结果：在所有细胞系中，体外研究显示[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab与nimotuzumab和对照组相比，细胞毒性增强。对于[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab，DLD-1细胞系中50％的抑制剂浓度为1.8nm，而Nimotuzumab的抑制作用为84.1nm。同样，[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab的抑制浓度比Kras突变体SNU-C2B和SW620中的Nimotuzumab以及Kras Wild-Type和Braf V600E
降级 225Ac-PSMA-617 与 177Lu/225Ac-PSMA-617 鸡尾酒疗法：233 名患者的单中心回顾性分析
这项研究的目的是评估我们利用 225 Ac-PSMA-617 (AcPSMA) 获得的临床真实世界数据，这些数据是在晚期前列腺癌患者中根据综合护理规定获得的。将可以从这次评估中得出的客观参数与之前关于 AcPSMA 和 177 Lu-PSMA-617 (LuPSMA) 的文献进行了比较。方法：回顾性分析了自 2014 年 1 月以来在海德堡大学医院接受过 AcPSMA 治疗的所有患者的医疗文件。排除了之前发表过的患者。其余患者被分成 2 个亚组，采用不同的治疗策略：第 1 组接受 AcPSMA 作为降级单药治疗，第 2 组接受 LuPSMA 加 AcPSMA 作为鸡尾酒疗法。将基线特征、血清前列腺特异性抗原 (PSA) 反应和总生存率与最合适的历史对照进行了比较。结果：在接受治疗的 287 名患者中，54 名因先前发表而被排除，233 名接受了评估，其中 104 名接受了 AcPSMA 单药治疗（中位数，6 MBq）。在该组中，55 名患者 (53%) 的最佳 PSA 反应至少为 50%。其他 129 名患者接受了 AcPSMA（中位数，4 MBq）加 LuPSMA（4 GBq）的鸡尾酒疗法。在该组中，74 名患者 (57%) 的最佳 PSA 反应至少为 50%。单药组的中位总生存期为 9 个月，鸡尾酒组为 15 个月。如果根据预后基线特征进行调整，两种方案的疗效并无显著差异。结论：AcPSMA 或 AcPSMA 和 LuPSMA 鸡尾酒方案的降级治疗活性在口干症方面比之前至少 100 kBq/kg 的方案具有更好的耐受性，同时在预后不良的前列腺癌患者中保留了较高的抗肿瘤活性。
靶向 α 疗法前景光明，但需要严谨的研究来推动该领域的发展
请参阅第 211 页的相关文章。在放射性药物治疗的众多进展中，很少有创新比靶向 a 疗法更有前景。通过诱导双链 DNA 断裂，高线性能量转移同位素（如 213 Bi、212 Pb 和 225 Ac）有可能产生比现有 b 发射体（例如 177 Lu）高得多的细胞毒性。事实上，自从 223 Ra 获批用于治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌以来，a 发射体的预期试验数量增加了 6 倍。在本期《核医学杂志》中，Ballal 博士及其同事 (1) 积累了最丰富的现实经验，他们在神经内分泌肿瘤患者中使用靶向 α 治疗，方法是在医院内部用 225 Ac 放射性标记 DOTATATE，并以每周期 100 – 120 kBq/kg 的剂量对患者进行多个周期治疗 (# 10)。在最近的数据分析时（截止日期为 2022 年 2 月），全印度医学科学研究所的 91 名患者接受了这种疗法：患者群体混合，包括未接受过肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 的个体 (n = 34)、对 177 Lu-PRRT 有抵抗力的患者 (n = 57)、病情进展的患者以及病情稳定但可能由于症状负担或肿瘤体积而接受治疗的患者。结果令人鼓舞。在分析时，整个患者群体的 PFS 中位数尚未达到，据报道，在接受过 177 Lu-PRRT 治疗的患者中，PFS 中位数为 30 个月，这些患者在再次治疗时通常不会表现出较长的 PFS 间隔。客观反应率也令人印象深刻，在接受过 177 Lu-PRRT 治疗的患者（25/57）和未接受过 177 Lu-PRRT 治疗的患者（15/34）中均为 44%。到目前为止，还没有报告出现骨髓增生异常综合征或急性白血病的病例，治疗总体上被描述为可以耐受的。尽管如此，我们仍有理由谨慎解读这些数据。作者有时将他们的工作描述为前瞻性 II 期研究（2）。然而，术语 II 期研究
MTTI报告225AC-EBTATE和177LU- ...
MTTI在2024年5月21日，2024年5月21日，宾夕法尼亚州西切斯特市2024年的225个Ac-ebtate和177 lu-ebtate放射性药物报告，东部标准时间（商业线） - 分子靶向技术，MTTI和22 erttip。 6月8日至11日在多伦多举行的2024年SNMMI会议上的AC-Ebtate临床前工作（展位＃1819）。177 lu-ebtate®一种eVathera药物，是第一个获得专利的长效肽靶向放射治疗药物。它在神经内分泌和其他肿瘤上有选择地靶向生长抑素受体2，然后被放射性核素有效载荷杀死。Evans Blue在Ebtate中与血清白蛋白结合，扩展了体内循环半衰期和肿瘤的停留时间，从而有效使用明显较低的放射性药物活性，而给当前护理标准（SOC）的给药周期较少。在最近对225个Ac-Ebtate同源物的研究中，这些好处也很明显。北北京联合医学院医院Zhaohui Zhu教授反映了“在我们的3年随访中，对30名患者*进行转移性神经内分泌肿瘤（MNET）（MNETS），177卢比特表现出良好的安全性，没有肾上腺素或86％的疾病控制速率，没有60％的放射性<177 luutation <177 luutation。我们观察到3级血毒性的发病率低（占报告SOC的15％），没有任何级别的长期肾毒性。”这项研究“长期作用225 Ac-ebtate对生长抑素受体-2阳性的小细胞肺癌（SCLC）高度有效**”，已被接受在2024 SNMMI上225 ac-ebtate对SCLC表现出巨大的希望。”萨斯喀彻温大学的Humphrey Fonge教授评论说：“ 225 Ac-ebtate（相距10天2x 30 kBq的管理）对SCLC有效，具有80％的完全恢复和100％的生存。治疗与225 ac量二酸酯相比，肿瘤生长抑制更大，给药的放射性降低了60％。通过体重，血液计数和化学的毒性表明，在高效的剂量下，225 ac-ebtate的耐受性良好。MTTI总裁兼首席执行官克里斯·巴克（Chris Pak）评论说：“我们很高兴得知177个Lu-ebtate没有任何安全问题，并且在MNET患者中的剂量低于SOC的剂量。我们还鼓励我们，225 ac-ebtate超过225 ac- dotatate，在临床前发现中，使用较低剂量的放射性抑制了肿瘤的生长抑制作用增加了2倍。我们期待在小细胞肺和其他癌症中使用这些放射性药物来推进我们的临床试验。”
靶向阿尔法疗法前景光明，但需要严谨的研究来推动该领域的发展
在放射性药物治疗的众多进展中，很少有创新比靶向阿尔法治疗 (TAT) 更有前景。通过诱导双链 DNA 断裂，高线性能量转移 (LET) 同位素（如 213 Bi、212 Pb 和 225 Ac）有可能产生比现有贝塔发射体（例如 177 Lu）高得多的细胞毒性。事实上，自从 223 Ra 获批用于治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌以来，阿尔法发射体的前瞻性试验数量增加了 6 倍。Ballal 博士及其同事在实验室用 225 Ac 对 DOTATATE 进行放射性标记，并以每周期 100-120 KBq/Kg 的剂量对患者进行多周期治疗（最多 10 次），积累了在神经内分泌肿瘤 (NET) 患者中使用 TAT 的最大实际经验。 1 在最近的数据分析时（截止日期为 2022 年 2 月），全印度医学科学研究所的 91 名患者接受了这种疗法：患者群体混合，包括肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 初治患者（n=34）以及对 177 Lu-PRRT 有耐药性的患者（n=57）；疾病进展患者以及疾病稳定但可能由于症状负担或肿瘤体积而接受治疗的患者。报告的结果令人鼓舞。在分析时，整个患者群体的中位 PFS 尚未达到，据报道，接受过 177 Lu-PRRT 治疗的患者的中位 PFS 为 30 个月，这些患者在再次治疗时通常不会表现出较长的 PFS 间隔。客观反应率也令人印象深刻：据报道，接受过 PRRT 治疗的患者（25/57）和未接受过 PRRT 治疗的患者（15/34）的客观反应率均为 44%。目前尚未报告骨髓增生异常综合征或急性白血病病例，治疗总体上被描述为可以耐受的。尽管如此，仍有理由谨慎解释这些数据。作者有时将他们的工作描述为前瞻性 II 期研究。2 然而，“II 期研究”一词意味着某些先决条件，包括预先确定的样本量、严格的资格标准、明确的前瞻性治疗方案以及严格的反应解释标准。这些标准不适用于本分析，本分析最好被描述为对现实世界经验的回顾性研究。资格标准似乎在 2019 年对 32 名患者的初始分析 3 和当前分析之间发生了变化。例如，排除欧洲肿瘤合作组 (ECOG) 状态 >2 3 的患者似乎没有被注意到（31% 的患者被描述为具有 ECOG 状态 3 或 4，这本身就很了不起）。据报道，尽管许多患者缺乏对比解剖成像并且根据 PET 结果评估反应，但疾病反应和进展仍使用实体肿瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 进行评估。本文中一个值得注意的发现是患者同时接受了卡培他滨和 225 Ac-DOTATATE 治疗。据我们所知，此前发表的对同一患者群体的分析中没有报道过这种治疗成分。2,3 虽然卡培他滨的放射增敏剂量的贡献可能很小，但展示这一关键信息对于重现结果至关重要。虽然核医学的许多进步都是从内部放射性标记药物的同情给药开始的，但药物的批准取决于严格遵循的前瞻性试验。因此，幸运的是，此类试验正在迅速增多，包括对 NET 患者的 TAT 研究。例如，对 PRRT 初治患者和难治性患者进行的 212 Pb-DOTAMTATE 的 II 期研究