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多剂量疗法：用ATR和CHK1抑制剂有效杀死高级浆液卵巢癌细胞
高级浆液卵巢癌（HGSOC）是一种侵略性疾病，通常会发展出药物抗性，因此需要新型的生物标志物驱动策略。有针对性的治疗重点是通过BRCA1 / 2-突变疾病的PARP抑制的合成致死性。随后，针对DNA复制应力反应（RSR）是临床互动的。但是，生物标志物发现需要进一步的机械洞察力，需要密切概括HGSOC的敏感模型。我们描述了一种化合的增殖测定法，我们用于筛选16个患者衍生的卵巢癌模型（OCM），以响应RSR抑制剂（CHK1I，WEE1I，ATRI，PARGI）。尽管HGSOC的基因组异质性特征，但OCM增殖的测量还是可重现的，并且反映了内在的tumour细胞特性。令人惊讶的是，靶向药物不可互换，因为对四个Inthibitor的敏感性不相关。因此，为了克服RSR冗余，我们以多种剂量策略筛选了所有两，三，四毒的组合。我们发现低剂量CHK1-ATRI对16个OCM中的15种具有有效的抗增殖作用，并且具有协同作用，有可能最大程度地减少治疗性和毒性。低剂量促成的诱导复制灾难，然后是有丝分裂出口和有丝分裂后停滞或死亡。因此，这项研究证明了OCM的生物库作为HGSOC的药物发现平台的潜力。
利用超声波改变阿霉素的化学结构和生物纳米活性以选择性杀死癌细胞
纳米药物通常结合了活性治疗剂和纳米载体的功能，以控制药物在肿瘤中的药代动力学、生物分布和细胞靶向性，同时限制药物在健康组织中的细胞毒性作用。[1] 无论是新药还是纳米药物，从计算机设计到临床试验的开发，仍然具有挑战性、耗时长且成本高昂，新治疗剂能否进入市场并最终使患者受益存在很大的不确定性。[2] 大多数临床试验中或已获准使用的化疗纳米药物都是基于脂质或胶束配方，并结合了标准的非专利抗癌药物，如阿霉素 (DOX)、伊立替康、紫杉醇和顺铂。[3] 先进而复杂的纳米载体，如基于碳和聚合物的纳米颗粒、介孔无机材料、金属有机骨架以及 DNA 和
组织因子是肿瘤疗法的新靶标 - 用一块石头杀死两只鸟：叙事评论
TF主要在恶性肿瘤组织中过表达，并通过各种生物学过程（包括血栓形成，血管生成，侵袭，转移，生长和增殖）影响患者的预后（12-14）。较高的TF水平与组织学分化差有关，表明生存率较差（15-17）。例如，蛋白酶激活的受体2（PAR2）信号的激活而不是PAR1控制内皮生长因子（VEGF）表达，从而影响肿瘤血管生成（18）。此外，对人类恶性黑色素瘤细胞系的研究报告说，TF通过其细胞质尾巴调节VEGF的表达（19）。如上所述，TF靶向的治疗策略在改善癌症管理，各种临床前动物模型和一些临床试验方面具有巨大的价值，以研究TF在治疗方式中的作用。 以及TF靶向的抗体 - 药物结合物（Tisotumab Vedotin）获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，建立了指导直接或间接抑制TF活动的标志，并为精确如上所述，TF靶向的治疗策略在改善癌症管理，各种临床前动物模型和一些临床试验方面具有巨大的价值，以研究TF在治疗方式中的作用。以及TF靶向的抗体 - 药物结合物（Tisotumab Vedotin）获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，建立了指导直接或间接抑制TF活动的标志，并为精确
利用雌激素剥夺的脱靶影响使雌激素受体负面乳腺癌对免疫杀害
抽象背景有雌激素受体（ER）+，孕酮受体（PR）+和HER2+乳腺癌的高效治疗策略。但是，对于被诊断为三阴性乳腺癌的妇女中的10％ - 15％的靶向治疗策略有限。在这里，我们假设靶向药物的ER会诱导表型变化，以使乳腺肿瘤细胞对免疫介导的杀戮敏感，无论其ER状态如何。进行了实时细胞分析，流式细胞仪，QRT-PCR，蛋白质印迹和多重RNA分析，以表征ER+和ER-乳腺癌细胞，并询问ER靶向药物的表型效应。通过他莫昔芬代谢产物4-羟基莫昔芬（4-OHT）和输卵剂的乳腺癌细胞对免疫细胞杀死的敏感性，是通过体外健康抑制天然杀伤细胞111释放内杀死测定方法来确定的。进行了一项合成性肿瘤研究，以在体内验证这些发现。用他莫昔芬代谢产物4- OHT或Fulvestrant进行预处理的结果导致ER+和ER-乳腺癌细胞的自然杀伤（NK）介导的细胞裂解增加。通过4-OHT处理的ER+和ER-细胞的多重RNA分析分析，我们确定了凋亡和死亡受体信号传导途径的激活增加，并确定了G蛋白偶联受体的雌激素（GPR30）参与度是一种假定的机制，是一种用于免疫开发的机制。使用特定的GPR30激动剂G-1，我们证明了靶向GPR30信号传导的靶向激活导致NK细胞杀死增加。此外，我们表明GPR30的敲低抑制了4-OHT和拟驱动介导的NK细胞杀伤的增加，这表明这取决于GPR30的表达。此外，我们证明了这种机制在4-OHT耐药的MCF7细胞系中保持活跃，表明即使在具有抗ER+肿瘤的患者群体中，对他莫昔芬的细胞毒性作用有抗性，4-OHT治疗也会使它们敏感它们对免疫介导的杀害。此外，我们发现肿瘤细胞的过饱和预处理与IL-15超级飞机N-803治疗NK细胞的处理协同，并使肿瘤细胞敏感到靶向高亲和力天然杀伤剂（T-Hank）细胞的编程死亡凸起1（PD-L1）。最后，我们证明了荧光动物和N-803的组合有效地在体内三阴性乳腺癌。
全基因组CRISPR/CAS9屏幕揭示了影响肿瘤细胞对NK细胞介导的杀伤的敏感性的因素
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本的版权持有人于2024年10月11日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.10.08.615667 doi：Biorxiv Preprint
下一代免疫刺激抗体-药物偶联物 (iADC) 结合直接肿瘤杀伤和先天免疫刺激，提供保护性抗
为了进一步开发组合概念，我们利用 Sutro 的突破性 XpressCF+® 无细胞技术，该技术利用精确的位点特异性结合来生成复杂分子，以设计免疫刺激性 ADC (iADC)，这是一种将肿瘤靶向细胞杀伤和免疫激活结合在单一模式中的下一代 ADC 分子。使用经过设计以表达人类 FolRa 的小鼠 MC38 肿瘤，我们证明，与单独使用任何一种方式相比，使用半胱氨酸/TLR 激动剂双结合抗 FolRα iADC 可产生更强大的抗肿瘤反应。这种改善的反应与先天免疫细胞激活和肿瘤中 CD8 + T 细胞浸润增加有关。此外，在使用抗 FolRα iADC 治疗后还观察到了更多完全反应，完全反应者形成了广泛而强大的免疫记忆，能够以 CD8 + T 细胞依赖的方式拒绝 MC38-hFolRα 再挑战和亲本 MC38 再挑战。因此，iADC 概念将两种互补的肿瘤控制机制结合在单个分子中，以获得更大的治疗效益。
VIS832 是一种新型 CD138 靶向单克隆抗体，可有效诱导杀死人类多发性骨髓瘤，并在体外和体内与 IMiD 或硼替佐米进一步产生协同作用
摘要 针对 CD138（一种明确的多发性骨髓瘤 (MM) 抗原）的治疗尚未获准用于患者。我们在此开发并确定了 VIS832 的临床前疗效，VIS832 是一种新型治疗性单克隆抗体 (MoAb)，具有分化的 CD138 靶标，可与 BB4 结合，是 indatuximab ravtansine (BT062) 的抗 CD138 MoAb 支架。VIS832 表现出增强的 CD138 结合亲和力，并且显著提高了杀死 MM 细胞系和自体患者 MM 细胞的效力，无论对目前的标准治疗疗法有无耐药性，通过强大的抗体依赖性细胞毒性和由 NK 和巨噬细胞效应细胞介导的吞噬作用。具体而言，靶向 CD38 的达雷木单抗耐药 MM 细胞对 VIS832 高度敏感，与达雷木单抗不同，VIS832 不会影响 NK 细胞。VIS832 的最大细胞溶解作用优于达雷木单抗，这对应于 MM 细胞中 CD138 水平高于 CD38。此外，VIS832 与来那度胺或硼替佐米协同作用以消耗 MM 细胞。重要的是，次优剂量的 VIS832 作为单一疗法抑制了体内播散性 MM1S 肿瘤（P < 0.0001），并迅速消除了同时接受硼替佐米治疗的所有小鼠的骨髓瘤负担，宿主存活率为 100%。综上所述，这些数据有力地支持 VIS832 单独或联合治疗的临床开发，用于复发和难治性患者的 MM 治疗，同时指出其在早期疾病干预中的潜在治疗用途。
SHR-A1811，一种新型抗HER2抗体 - 药物结合物，具有最佳的药物与抗体比，优越的旁观者杀戮效果和有利的安全概况
SHR169265比SHR197971（DXD类似物）表现出更好的渗透性，更强的细胞毒性和更快的全身清除率。SHR-A1811的药物与抗体比（DAR）通过平衡功效和毒性优化为6。SHR-A1811显示出对各种细胞系的HER2依赖性生长抑制作用，以及理想的旁观者杀死能力。SHR-A1811以剂量依赖性的方式导致肿瘤生长抑制甚至消退，至少与HRA18-C015（T-DXD的生物仿制药）和抗HER2-SHR2-SHR2-SHR169265（DAR 8）在具有HER2表达水平范围范围的多个Xenograft模型中。SHR-A1811表现出良好的药代动力学特征，在不同物种的血浆中出色的稳定性以及有利的临床前安全性。cynomolgus猴子中最高的非毒性剂量（HNSTD）为40 mg/kg，胸腺作为主要靶器官。
鉴定一种新型变构口服 CBL-B 抑制剂，该抑制剂可在体内和体外增强 T 细胞反应并增强 NK 细胞杀伤力
这里我们报告了我们的主要抑制剂系列中的一种，一种通过应用我们的 Smart AllosteryTM 平台识别的具有皮摩尔结合亲和力的低纳摩尔强效抑制剂。该抑制剂与 CBL-B 的非活性形式结合，其在识别的热点中的结合模式由共晶体结构证实。它抑制激酶对 CBL-B 的磷酸化，抑制 CBL-B 的 E3 连接酶活性，促进细胞因子释放并增强 T 细胞增殖以及 NK 细胞活化和杀伤。在体内，我们的 CBL-B 抑制剂有效增强了抗 CD3 治疗小鼠的 T 细胞反应。我们在此通过预测和用药重要免疫肿瘤学靶点上的调控热点，证明了我们专有的 Smart Allostery™ 平台的验证，而该靶点迄今为止很难用药。
基于人工智能的动态单细胞成像揭示同种异体 G-NK 细胞产品 IDP-023 增强的迁移和免疫突触形成
图 2。g-NK 细胞的 ADCC 活性优于 cNK 细胞，并可改善连续杀伤。(A) 与 cNK 相比，g-NK 细胞的 ADCC 靶细胞杀伤率（1E:1T）明显更高。(B) 通过添加 dara，g-NK 和 cNK 的靶细胞杀伤率均有所提高，但如靶标存活概率 (1E:1T) 曲线所示，G-NK 细胞的靶标杀伤速度明显更快（曲线斜率）。(C) g-NK 细胞 + mAb 的连续杀伤率（1E:2T+）明显更高。绘制的杀伤事件发生在具有一个或多个突触的孔中。(D) 纳米孔的代表性图像。P 值由 Fisher 精确检验确定。使用 Kaplan-Meier 分析和对数秩检验 (Mantel-Cox、趋势和 Gehan-Breslow-Wilcoxon) 生成 P 值。