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重组人核因子 κB 激酶亚基 α 抑制剂 (CHUK)
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多重单细胞化学基因组学揭示靶向治疗反应的激酶依赖性
化学基因筛选是探索癌细胞对药物的反应如何受其突变影响的有力工具，但它们缺乏从分子层面观察单个基因对暴露反应的贡献。在这里，我们介绍了 sci-Plex- G ene-by- E nvironment（sci-Plex- G x E），这是一个结合单细胞基因和化学筛选的大规模平台。我们通过确定 522 种人类激酶中的每一种对胶质母细胞瘤对不同药物的反应的贡献来强调大规模、无偏筛选的优势，这些药物旨在消除受体酪氨酸激酶途径的信号传导。总的来说，我们在 1,052,205 个单细胞转录组中探测了 14,121 种基因与环境的组合。我们鉴定了一种以 MEK/MAPK 依赖的方式调节的补偿性自适应信号的表达特征。旨在防止适应的进一步分析表明，有前景的联合疗法，包括双重 MEK 和 CDC7/CDK9 或 NF-kB 抑制剂，是防止胶质母细胞瘤转录适应靶向治疗的有效手段。
EZH2/ hSULF1 轴介导受体酪氨酸激酶信号传导以影响软骨肿瘤进展
。CC-BY 4.0 国际许可，根据 （未经同行评审认证）提供，是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者，此版本于 2022 年 6 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.06.07.495151 doi：bioRxiv 预印本
重组人核因子 κB 激酶亚基 α 抑制剂 (CHUK)
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2025; 21（4）：1459-1477。 doi：10.7150/ijbs.101597研究论文hexokinase 2抑制通过HMG
1。中国西区西里库大学康复医学系，成都，610041，四川，中华人民共和国。2。中国人民共和国四川大学西中国医院康复医学的主要实验室。3。神经病学系，神经退行性疾病实验室，国家临床研究中心医院，四川大学，国家临床研究中心，第37号，Guoxue Lane，Chengdu，Chengdu，Sichuan，Sichuan，610041，中国。4。衰老研究实验室，国家临床研究中心国家临床研究中心医院，西丘恩大学，中国成都，国家临床研究中心。5。广州中医大学的针灸临床医学学院，木质和康复，广东，广东510006，公关中国。6。国家针对平民保护的国家主要实验室，中国北京102205。
微管活性调节激酶 2 增强宿主……
先天免疫系统对于抵御病原体入侵、有效控制感染以及触发适应性免疫反应以消除传染源至关重要。本研究揭示了微管亲和力调节激酶 2 (MARK2) 作为广谱抗病毒免疫调节剂的关键作用，具体通过其与鸟嘌呤核苷酸交换因子 H1 (GEF- H1) 的相互作用以及与 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 的结合。至关重要的是，MARK2 的抗病毒功效取决于其激酶活性，特别是其在丝氨酸 645 位点磷酸化 GEF-H1 的能力。该磷酸化事件是激活 TBK1 的关键触发因素，从而导致诱导 I 型干扰素 (IFN-I) 和干扰素刺激基因 (ISG)。我们的结果表明，GEF-H1 是一种 ISG，并由 MARK2 促进。这些发现不仅证实了 MARK2 是 GEF-H1 的激酶，还揭示了 MARK2 增强宿主抗病毒防御的一种以前未被认识的机制。通过对 GEF-H1 进行策略性磷酸化来增强 IFN-I 信号，MARK2 显著增强了抗病毒免疫反应，为细胞防御机制的分子协调提供了新的见解。
DNA损伤修复激酶DNA-PK和CGA协同诱导胶质母细胞瘤的炎症
胞质DNA通过环状GMP-AMP（CGAMP）合酶（CGA）检测后促进炎症反应。已经表明，CGAS下调是由肿瘤细胞制定的免疫逃生策略。在这里，我们使用了胶质母细胞瘤细胞，这些细胞显示出无法检测到的CGA水平来解决替代DNA检测途径是否可以促进促炎信号传导。我们表明，DNA-PK DNA修复复合物（i）驱动与CGAS独立的IRF 3介导的I型Intyferon响应以及（ii）（II），其催化活性是CGAS依赖性CGAMP产生和最佳下游信号所必需的。我们进一步表明，DNA-PK与CGA之间的合作有利于趋化因子的表达，这些趋化因子在胶质母细胞瘤模型中促进肿瘤微环境中巨噬细胞募集的表达，这一过程会损害早期肿瘤的发生，但与Glioblas-Toma患者的结果相关。因此，我们的研究支持CGAS依赖性signaling在肿瘤发生过程中获得，并且应协同分析CGA和DNA-PK活性，以预测旨在提高肿瘤免疫原性的策略的影响。
针对Pan-Raf和垂直MAPK抑制作用BRAF激酶融合
BRAF激酶融合是基因组结构变异的一种形式，是驱动器阴性黑色素瘤中的复发事件。虽然BRAF融合可重复保存激酶结构域，但具有5'基因伴侣和特定BRAF断裂点的遗传变异性。我们研究了BRAF激酶融合的遗传多样性如何影响二聚体信号传导和ERK激活。我们与5'基因伙伴（包括AGK，ZKSCAN1，ARMC10，PPFIBP2和TRIM24）的BRAF融合过过表达，并发现依赖融合的信号传导和抑制剂敏感性。尽管有下一代RAF抑制剂的发展，但多种pan-Raf抑制剂仍存在矛盾的ERK磷酸化，在某些BRAF融合中，使用TrameTinib和Ly3009120改善了垂直RAF/MEK抑制的某些BRAF融合。共同观察到了一些融合依赖性作用，但肿瘤的生长抑制和垂直途径抑制的矛盾激活的分辨率。
试验观察：酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与免疫疗法的结合
摘要 过去几十年来，靶向治疗在临床中的应用包括但不限于抑制多种促肿瘤信号的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。TKI 可分为 (i) 直接靶向癌细胞的药物、(ii) 使血管生成正常化或 (iii) 影响血液谱系细胞的药物。然而，基于此定义对 TKI 进行明确区分受到以下事实的限制：许多旨在抑制癌细胞的 TKI 也会对正在发现的免疫细胞产生影响。此外，最初设计用于靶向血液癌症的 TKI 对同一血液谱系的健康细胞表现出生物活性。TKI 已被描述为改善免疫识别和癌症免疫监视，为将 TKI 与免疫疗法相结合提供了科学基础。事实上，TKI 与免疫疗法的结合在临床前模型和临床试验中显示出协同作用，一些使血管生成正常化的 TKI 与免疫检查点阻断抗体的组合已被 FDA 批准用于癌症治疗。然而，需要改进对适当药物组合的识别以及最佳剂量和时间安排，以便在癌症治疗方面取得切实进展。本试验观察总结了将 TKI 与各种免疫治疗策略相结合治疗癌症患者的活跃临床试验。