肌肉骨骼和免疫系统在解剖空间和功能中错综复杂,免疫细胞和肌肉骨骼组织之间的串扰,包括骨骼,软骨,肌肉和肌腱,对于正常发育和稳态至关重要(1-4)。这种关系在受伤和修复过程中也至关重要,对于启动和解决损伤诱导的组织反应并改变了细胞外基质组成和周转,需要进行炎症和免疫细胞,同样调节免疫细胞的接合(5-9)。在过去的十年中,越来越多的证据表明,由衰老和代谢功能障碍引起的免疫细胞群体的改变是在慢性肌肉骨骼疾病和急性损伤中看到的受损的组织修复反应受损的,其中包括那些影响滑膜关节的那些(例如,骨骼炎),borse hol(e.g. g。 (例如,肌肉减少症)和肌腱/韧带(例如肌腱病,破裂)。由于增加的护理成本和工作损失,肌肉骨骼状况的负担在全球范围内继续增加,影响了患者的生活质量,独立性以及健康,社会和经济系统。根据世界卫生组织(10)的数据,全球有超过17亿人患有肌肉骨骼状况,并发现了柳叶刀(Lancet)的全球疾病负担研究2019年(11 - 13)的发现。腰痛是导致这种总负担的主要因素,而骨关节炎(OA)显示出这些疾病的迅速增加。尽管在过去十年中在治疗骨质疏松症方面取得了进步,但椎间盘椎间盘退化(IVDD),OA以及许多其他人的疾病发病机理缺乏疾病的疾病,缺乏疾病改良的治疗疗法。在理解IVDD和OA诸如IVDD和OA诸如OA进展之类的疾病方面的进展揭示了在这些条件下炎症失调的重要作用;但是,在将其作为治疗策略动员之前,必须解决一些重要的问题。在免疫学的边界 - 炎症部分研究主题;肌肉骨骼健康,衰老和疾病的免疫系统和炎症;我们提出了
Cavin蛋白对于小屋的生物发生和功能至关重要。在这里,我们通过分析两个脊椎动物系统,小鼠和斑马鱼来确定肌肉特异性成分Cavin4的作用。在这两个模型中,cavin4局部定位于t管,而cavin4的丢失导致了异常的t-小管成熟。在具有重复的cavin4旁系同源物的斑马鱼中,cavin4b被证明可以直接与t-pubule - 相关的棒域蛋白Bin1相互作用。cavin4a和cavin4b的丧失导致互连的小口腔在T管中的异常积累,富含Caveolin-3的碎片T型细胞网络以及机械刺激后的Ca 2+响应受损。,我们提出了Cavin4在发育早期重塑T纤维膜中的作用,这是通过将洞穴成分从t-管回收到肌膜的作用。这将产生一个缺乏Caveolae的稳定的T-pubule结构域,这对于T-pule函数至关重要。
1核医学系,瑞士巴登市5404号核医院核医学系; riclaudi@hotmail.it(R.L.)2苏黎世大学苏黎世大学医院核医学系,8006苏黎世,瑞士3核医学部3核医学部,生物医学和牙科科学系,以及墨西拿(Messina)98122 Messina,98122 Irccs Medicine,Irccs opsedale policico Policinico San Martino,161132 Generov formine forsina,98122 Messina,98122 Messina,98122 Messina,Messina,98122 Messina,Issinal offical Medicine,Isline Medicine opsedale san Martino offical Policinico nirstaliCo Genova, 16126 Genova, Italy 6 Department of Mathematics, Seminar for Statistics, ETH Zurich, 8092 Zurich, Switzerland 7 Clinic for Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Imaging Institute of Southern Switzerland, Ente Ospedaliero Cantonale, 6500 Bellinzona, Switzerland 8 Department of Urology, University Hospital of Zurich, 8006 Zurich, Switzerland *信件:matteo.bauckneht@unige.it
引言 - 肌肉指导的基因疗法迅速引起注意,主要是因为肌肉是易于访问的目标组织,并且也与各种严重的遗传疾病有关。几种血清型的重组腺相关病毒(RAAV)向量的局部和全身传递导致骨骼和心脏肌肉的有效转导非常有效,这在小动物以及人类中都实现了。肌肉是许多肌肉营养不良疾病的基因治疗中的靶组织,也可以被用作生物疗法,以产生全身性疾病的分泌因素。使用RAAV进行肌肉基因转移的当前局限性包括载体尺寸限制,诸如靶向毒性的潜在安全问题以及既有中和的中和抗体的免疫屏障组成,以及针对人类AAV Capsid的CD8 + T细胞反应。
5 Invivosciences,Inc。,美国威斯康星州麦迪逊,对应作者:tetsuro@invivosciences.com,farid.alisafaei@njit.edu摘要。心肌细胞不断经历调节其收缩行为并有助于整体心脏功能的机械刺激。尽管机械转导的重要性在心脏生理学中,但心肌细胞整合外部机械提示的机制,例如拉伸和环境僵硬,仍然知之甚少。在这项研究中,我们提出了一个合并的理论和实验框架,以研究应变诱导的细胞骨架僵硬如何调节心肌细胞的收缩性和力产生。我们的研究阐明了调节组织中机械张力心肌细胞经验的经验(无论是通过调节环境僵硬,外部拉伸还是心脏成纤维细胞激活)可以有效地调节其收缩力,并通过细胞骨架菌株僵硬在这种机械转移反应中起着核心作用。
Duchenne肌肉营养不良(DMD)是由DMD基因突变引起的致命性,退化性肌肉疾病,导致严重降低或缺乏蛋白质肌营养不良蛋白。基因治疗策略旨在增加功能性肌营养不良蛋白(微型淋巴蛋白)的表达。准确量化肌营养不良蛋白/微型肺炎蛋白的能力对于评估基因转导水平至关重要。我们证明了一种新型肽免疫缺陷液相色谱 - 串联质谱法(IA-LC-MS/MS)测定法的验证和应用。数据表明,贝克尔肌肉营养不良和DMD组织中的肌营养不良蛋白表达相对于非疾病对照组织的平均值(n = 20)的平均值为4-84.5%(平均32%,n = 20)和0.4 - 24.1%(分别为5%,n = 20)。In a DMD rat model, biceps femoris tissue from dystrophin-de fi cient rats treated with AAV9.hCK.Hopti-Dys3978.spA, an adeno-associated virus vector containing a mini-dystrophin transgene, showed a dose-dependent increase in mini-dystrophin expression at 6 months post-dose, exceeding wildtype dystrophin高剂量的水平。验证数据表明,测定和测定内的精度≤20%(在量化的下限[LLOQ]下极限为≤25%),并且运行内和运行内相对误差在±20%以内(LLOQ时为±25%)。IA-LC-MS/MS准确地量化具有舒适灵敏度的人和临床前物种中的肌营养不良蛋白/微型肌营养素,可立即在临床前/临床试验中应用。
hal是一个多学科的开放访问档案,用于存款和传播科学研究文件,无论它们是否已发表。这些文件可能来自法国或国外的教学和研究机构,也可能来自公共或私人研究中心。
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保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。永久性。预印本(未经同行评审的认证)是作者/资助者,他已授予Medrxiv的许可证,以在2025年2月22日发布的此版本中显示在版权所有者中。 https://doi.org/10.1101/2025.02.19.25322523 doi:medrxiv preprint