XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemlethal
合法但致命：武装冲突法与美国核战略
大约十年前，武装冲突法 (LOAC) 在美国核战略的制定中获得了新的重视。这在一定程度上受到一系列关于核武器人道主义影响的大型政府间会议的刺激，这些会议导致一些国家达成共识，认为使用核武器将导致灾难性的和不可接受的人类痛苦，因此与 LOAC 不相容。1 这一论点一直是禁止核武器努力的关键理由，包括 2017 年《禁止核武器条约》 (TPNW)，截至 2022 年初，该条约已有 86 个签署国和 59 个缔约国。美国表示，它不针对“平民本身”，但这并没有转化为避免针对平民的专门努力。2
药物基因组合成的致命筛查揭示了隐藏的漏洞和新的
therapeutic approaches for treatment of NF1-associated tumors Kyle B. Williams 1 , Alex T. Larsson 1 , Bryant J. Keller 1 , Katherine E. Chaney 2 , Rory L. Williams 1 , Minu M. Bhunia 1,3 , Garrett M. Draper 1 , Tyler A. Jubenville 1 , Sue K. Rathe 1 , Christopher L. Moertel 1 , Nancy Ratner 2 , David A. Largaespada 1,3。1，明尼苏达州明尼阿波利斯大学共济会癌症中心儿科，美国，美国省55455，美国。 2实验血液学和癌症生物学，辛辛那提儿童医院，俄亥俄州辛辛那提，美国45229，美国。 3明尼阿波利斯，明尼阿波利斯，明尼苏达州，明尼苏达州，明尼苏达州55455，遗传学，细胞生物学与发展系，美国。 通讯作者凯尔·威廉姆斯（Kyle Williams），明尼苏达州明尼阿波利斯大学共济会癌症中心儿科系，美国明尼苏达州55455（kbwillia@umm.unm.edu）运行标题：NF1的合成药物敏感性1，明尼苏达州明尼阿波利斯大学共济会癌症中心儿科，美国，美国省55455，美国。2实验血液学和癌症生物学，辛辛那提儿童医院，俄亥俄州辛辛那提，美国45229，美国。3明尼阿波利斯，明尼阿波利斯，明尼苏达州，明尼苏达州，明尼苏达州55455，遗传学，细胞生物学与发展系，美国。 通讯作者凯尔·威廉姆斯（Kyle Williams），明尼苏达州明尼阿波利斯大学共济会癌症中心儿科系，美国明尼苏达州55455（kbwillia@umm.unm.edu）运行标题：NF1的合成药物敏感性3明尼阿波利斯，明尼阿波利斯，明尼苏达州，明尼苏达州，明尼苏达州55455，遗传学，细胞生物学与发展系，美国。通讯作者凯尔·威廉姆斯（Kyle Williams），明尼苏达州明尼阿波利斯大学共济会癌症中心儿科系，美国明尼苏达州55455（kbwillia@umm.unm.edu）运行标题：NF1的合成药物敏感性
合成致死基因对：实验方法和预测模型
合成致死 (SL) 是指一种遗传相互作用，其中两个基因同时受到干扰会导致细胞或生物体死亡，而当其中一个基因发生改变时，细胞或生物体仍能保持活力。对这些基因对的实验探索和计算生物学中的预测模型有助于我们理解癌症生物学和开发癌症疗法。我们广泛回顾了合成致死基因对研究中的实验技术、公共数据源和预测模型，并在此详细介绍了各种预测模型的生物学假设、实验数据、统计模型和计算方案，推测它们对基于个体样本和基于种群的合成致死相互作用的影响，讨论了现有 SL 数据和模型的优缺点，并强调了 SL 发现中的潜在研究方向。
ASTER：一种预测临床可起作用的合成致死相互作用
摘要。合成致死（SL）的相互作用是两个基因或功能实体之间的功能关系，其中任何一个实体的丧失都是可行的，但两者的丧失都是致命的。这样的对可用于开发具有较少侧面作用并减少过度治疗的靶向抗癌疗法。但是，发现临床上可行的SL相互作用仍然具有挑战性。利用无病和癌性数据的大规模统一的基因表达数据，我们根据统计假设检验设计了一种新技术，称为Aster（通过与t发行的无疾病的无效G e nthetic杀伤性进行静脉疾病（对S ynthetic杀伤力进行，无效的疾病无效的G e noric g e noric g e noric和T r anscriptomic and t r anscriptomic数据）。对于大规模多个假设检验，我们开发了一个称为Aster ++的扩展，该扩展可以在假设检验框架内利用其他输入基因特征。我们的广泛实验表明，在准确地识别可在胃和乳腺癌中可以治疗的SL对中，Aster的效果。
更致命的皇家海军：锐化英国的海军力量
Butanumberofhostilestatesandcompetitorshavegrown strongeratseaoverthepastdecade,countrieswhichhavesoughtto subverttheinternationalorder.Tomeetthischallenge,itiswidely acknowledgedthatBritainneedsalargerandevenmorecapablefleet. ThisReportprovidesanumberofideasastohowastrongernavycould berealised.Morethanthat,itidentifiesareaswhereHisMajesty's(HM) GovernmentandtheRoyalNavycaninducestrategicadvantageby takingspecificmeasurestoenhancethelethalityandsurvivabilityof Britishsubmarines,warshipsandauxiliaries,therebystrengthening theirabilitytodeliverstrategiceffect.Wehopeyoufinditsconclusions andRecondationsInsightfulanduse。
使用扰动筛选对癌症中的合成致死相互作用进行通路驱动分析
当直接针对驱动基因不可行时，合成致死为开发有效的癌症治疗干预措施提供了一种有前途的方法。在本研究中，我们全面分析了大规模 CRISPR、shRNA 和 PRISM 筛选，以确定泛癌症和 12 种单独癌症类型中潜在的合成致死 (SL) 相互作用，使用一种新的计算框架，该框架利用关键驱动基因的生物学功能和信号通路信息来减轻不同癌细胞系中背景基因改变的混杂影响。这种方法已成功鉴定出几种假定的 SL 相互作用，包括泛癌症中的 KRAS-MAP3K2 和 APC-TCF7L2，以及肝癌、血癌、皮肤癌和胃癌中的 CCND1-METTL1、TP53-FRS3、SMO-MDM2 和 CCNE1-MTOR。此外，我们通过 PRISM 药物筛选提出了几种 FDA 批准的针对各种癌症类型的癌症靶向药物，例如用于治疗 VHL 突变肾癌的卡巴他赛和用于治疗 NRAS 或 KRAS 突变肺癌的阿来替尼。利用通路信息可以增强 shRNA 和 CRISPR 筛选的一致性，并提供临床相关发现，例如 SRC 抑制剂达沙替尼对 WNT 信号通路突变的结肠直肠癌患者的潜在疗效。这些分析表明，考虑信号通路信息可以识别更有希望的 SL 相互作用。
DEAD/H-box 解旋酶的合成致死相互作用作为癌症治疗的靶点
DEAD/H-box 解旋酶几乎参与了 RNA 代谢的各个方面，包括转录、前 mRNA 剪接、核糖体生物合成、核输出、翻译起始、RNA 降解和 mRNA 编辑。大多数解旋酶在各种癌症中上调，其中一些突变与多种恶性肿瘤有关。最近，合成致死 (SL) 和合成剂量致死 (SDL) 方法正在成为癌症研究的主要领域，其中利用癌症相关基因的遗传相互作用作为治疗靶点。几种 DEAD/H-box 解旋酶，包括 DDX3、DDX9 (Dbp9)、DDX10 (Dbp4)、DDX11 (ChlR1) 和 DDX41 (Sacy-1)，已在人类和不同模型生物中进行了 SL 分析。是否可以利用 SDL 来识别 DEAD/H-box 解旋酶过表达癌症中的可用药物靶点仍有待探索。在本综述中，我们分析了多种癌症类型中 DEAD/H-box 解旋酶子集的基因表达数据，并讨论了如何利用它们的 SL/SDL 相互作用进行治疗。除了讨论针对 DEAD/H-box 解旋酶的药物发现中的一些挑战外，我们还总结了临床应用的最新进展。
高输出量心力衰竭，一种致命且被遗忘的心力衰竭原因
简介心力衰竭患者的心输出量 (CO) 通常较低或正常。然而，一些患者的 CO 较高，被视为高输出量心力衰竭 (HOHF)。HOHF 的特征尚不清楚，在临床上仍未得到充分认识。在底特律 VA，我们开展了一项质量改进项目，以确定这一独特患者群体的特征，确定预测因素并提高对这一实体的认识。方法将 HOHF 患者与射血分数保留 (HFpEF) 且 CO 正常的心力衰竭患者进行比较。HOHF 定义为 2008 年至 2021 年期间进行右心导管插入术时 CO >8 L/分钟。收集并使用描述性和单变量分析比较了有关血流动力学、合并症和死亡率的回顾性数据。结果除吸烟和 CKD 在 HOHF 组中较高外，各组之间的年龄或种族或分析的合并症发生率没有显着差异。HOHF 组中的大多数患者的 EF 保留 (91%)。患者的平均楔压相似，但 HOHF 组的肺血管阻力和全身血管阻力明显较低。HOHF 患者的死亡率为 48.6%，而对照组的死亡率为 18.9%（p<0.05）。只有 13% 的患者被诊断为 HOHF。
