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酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼的剂量优化策略用于慢性髓样白血病：从临床试验到
随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，慢性髓样白血病（CML）的治疗前景明显改变。这种创新可以延长患有CML的患者的长期生存。但是，长期暴露于TKI的伴随着各种不良事件（AE）。后者会影响CML患者的生活质量和依从性，并可能导致严重的疾病进展（甚至死亡）。最近，越来越多的CML患者开始采用剂量优化策略。剂量优化可以在整个治疗的各个阶段考虑，其中包括减少剂量和停用TKIS治疗。通常，在维持分子反应的前提下，TKI剂量的减少被认为是减少AE和改善生活质量的重要措施。此外，对于大约一半的最佳反应和更长的TKI治疗持续时间，TKIS治疗的停用是可行且安全的。本综述主要关注伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼在CML临床试验和现实生活环境中的最新研究。我们将新诊断的患者或最佳反应或改善AE的剂量降低为无治疗缓解的前奏（TFR）或无法停用TKIS治疗的患者的维持治疗。此外，我们还专注于停产TKIS疗法和实现TFR的第二次尝试。
在AML中进行调节和移植后维护方面的创新：关于移植 - 抗血清的基因组知情启示
急性髓样白血病（AML）是癌症基因组学的原型，因为它是第一个发表的癌症基因组。大规模的下一代/大规模平行的测序工作已经确定了复发的改变，这些变化为预后提供了信息，并指导了靶向疗法的发展。尽管前线发生了变化和复发标准的护理标准，这是由于针对FLT3，IDH1/2和凋亡途径的小分子的成功，同种异体干细胞移植（AllOHSCT）以及由此产生的嫁接 - 与Leukemia（GVL）效应是大多数患者的唯一治愈途径。调节方案，预防疗法，抗感染剂和支持性护理的进展使这种方式可行，即使在患有高龄或医疗合并症的患者中，也可以减少与移植相关的死亡率。因此，复发已经成为移植失败的最常见原因。可能在AllOHSCT之后发生复发，因为残留疾病克隆在移植后持续存在，并从GVL中产生免疫逃脱，或者此类克隆可能会在AllOHSCT后早期迅速迅速增殖，并且超过了供体免疫重建，从而导致复发在任何GVL效应之前。为了解决这个问题，基因组知情的疗法越来越多地纳入移植前的调节中，或者作为移植后维持或预先置换治疗，以设置混合/下降的供体嵌合或可持续的可检测到的可测量可测量的残基疾病（MRD）。There is an urgent need to better understand how these emerging therapies modulate the two sides of the GVHD vs. GVL coin: 1) how molecularly or immunologically targeted therapies affect engraftment, GVHD potential, and function of the donor graft and 2) how these therapies affect the immunogenicity and sensitivity of leukemic clones to the GVL effect.通过最大化分子靶向药物，免疫调节剂，常规化学疗法和GVL效应的协同作用，人们希望改善这种经常蒸发疾病的患者的结局。
首先参加了cantargia的白血病研究Nadunolimab
关于Cantargia Cantargia AB（Publ），Reg。否。556791-6019，是一家生物技术公司，开发基于抗生命疾病的抗体治疗方法，并建立了一个基于蛋白质IL1RAP的平台，涉及多种癌症形式和炎症性疾病。CANTARGIA的肿瘤学计划，抗体Nadunolimab（CAN04），主要是在临床上研究，主要是结合化学疗法，重点是胰腺癌，非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌。组合的阳性数据表明，与仅化学疗法所预期的相比，功效更强。CANTARGIA的第二个开发计划，即抗体CAN10，以与Nadunolimab不同的方式通过IL1RAP阻止信号传导，并解决了严重自身免疫/炎症性疾病的治疗，最初侧重于Suppurativa和全身性硬化症。CANTARGIA在纳斯达克斯德哥尔摩（股票：CANTA）上列出。提供有关Cantargia的更多信息。www.cantargia.com
放错位置的神经元可能会破坏大脑的接线并导致发育障碍
操纵免疫系统治疗癌症已经在某些患者中产生了惊人的反应，包括完整的治疗方法，但这些反应并不能持续到每个人。例如，嵌合抗原受体（CAR）T – CELL免疫疗法在90％的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中引起初步反应。，但在汽车T – Cell治疗后，患者也有50％的可能会经历其疾病的难以治疗复发。
有效的组合适应器介导的急性髓样白血病的靶向与CAR T细胞
CAR T细胞产品针对谱系特异性细胞 - 原始细胞抗原，从而消除肿瘤和健康对应细胞，目前是B-和血浆细胞恶性肿瘤的临床认可的治疗剂。虽然它们代表了主要的临床改进，但它们在效率方面仍然受到限制。单一的，有时是低表达的抗原靶向，并且就不足的开关活动而言。成功的异素细胞非歧视性靶向异质性造血性茎和祖细胞恶性肿瘤（例如急性髓细胞性白血病（AML））需要抗原靶向和偏置效应物，以便通过静脉造成的抗原型抗击剂量来防止血细胞持久（HS）进行恢复。为了解决这个问题，我们开发了针对含量为氟化aml的AML抗原结合透射透射透适配器的Adaptor-CAR（ADFITC-CAR）T细胞。该平台可以使用适配器匹配AML抗原表达情况和条件活动调制。将适配器在体外显着改善了AML细胞的裂解。在治疗性异构小鼠模型中，与单活体适配器共同管理的ADFITC-CAR T细胞与直接CAR T细胞一样有效，并且辅助仪的组合使用进一步增强了对抗细胞和主要AML的治疗性效应。总体而言，这项研究提供了概念验看，表明ADFITC-CAR T细胞和适配器的组合可以充分增强AML的免疫目标。
增强的TP53重新激活破坏了MYC转录程序，并克服了急性髓样白血病中的Venetoclax耐药性
肿瘤抑制剂TP53经常在癌症中以突变的方式灭活，并通过抑制其阴性调节剂来重新激活。我们在这里cotarget MDM2和核出口XPO1至p53的最大转录活性。MDM2/XPO1抑制积累了核p53，并引起其转录靶标25至60倍。TP53调节MYC，MDM2/XPO1抑制作用破坏了C- MYC调节的转录组，从而导致急性髓样白血病（AML）的凋亡的协同诱导。出乎意料的是，耐Venetoclax的AML表达高水平的C-MYC，并且容易受到MDM2/ XPO1抑制体内的抑制作用。然而，MDM2/XPO1抑制后持续存在的AML细胞表现出静止和应激反应 - 相关表型。venetoclax克服了这种抗性，如单细胞质量旋转术所示。MDM2，XPO1和BCl2的三重抑制作用非常有效，对抗Venetoclax的AML体内。我们的结果提出了一种新型的，高度可翻译的治疗方法，利用p53重新激活以过度反应，反应适应压力的静脉抗体耐药性。
靶向MYC与表观遗传调节剂结合使用，在MLLR白血病中诱导协同的抗白血病作用，并同时提高免疫力
mll重排（MLL R）白血病与预后不良和对常规疗法的反应有限有关。此外，化学疗法会导致严重的侧面影响，并严重受到免疫系统的损害。因此，必须识别新型治疗策略。最近，我们通过使用簇状的定期插入的短篇小学重复序列（CRISPR）/cas9在CD34 +细胞中诱导CD34 +细胞中的染色体重排，开发了人类MLL RR白血病模型。该MLL R模型的真实性模仿患者白血病细胞，可用作新型治疗策略的平台。我们模型的 RNA测序揭示了MYC是促进造成发生的最重要的关键驱动因素之一。 然而，在临床试验中，BRD4抑制剂JQ-1导致间接阻断MYC途径仅显示适度的活动。 我们和其他人以前报道说，靶向MAT2A或PRMT5的表观遗传药物促进了MLL R细胞中的细胞死亡。 因此，我们将这些药物与JQ-1结合使用，从而增强了抗白血病效应。 更重要的是，我们发现T，NK和INKT细胞的激活，免疫调节细胞因子的释放以及抑制剂治疗后PD-1/PD-L1轴的下调导致细胞毒性提高。 总而言之，MYC和MAT2A或PRMT5的抑制作用驱动了MLL RL白血病的强大协同抗白血病活性。 此外，在组合抑制剂治疗后同时激活免疫系统，从而进一步提高了治疗效率。RNA测序揭示了MYC是促进造成发生的最重要的关键驱动因素之一。然而，在临床试验中，BRD4抑制剂JQ-1导致间接阻断MYC途径仅显示适度的活动。我们和其他人以前报道说，靶向MAT2A或PRMT5的表观遗传药物促进了MLL R细胞中的细胞死亡。因此，我们将这些药物与JQ-1结合使用，从而增强了抗白血病效应。更重要的是，我们发现T，NK和INKT细胞的激活，免疫调节细胞因子的释放以及抑制剂治疗后PD-1/PD-L1轴的下调导致细胞毒性提高。总而言之，MYC和MAT2A或PRMT5的抑制作用驱动了MLL RL白血病的强大协同抗白血病活性。此外，在组合抑制剂治疗后同时激活免疫系统，从而进一步提高了治疗效率。
高敏性流式细胞术对急性白血病中移植最小残留疾病动力学动力学的影响
在造血细胞移植（HCT）之前检测到的最小残留疾病（MRD）与高危急性白血病患者的不良结局有关。然而，在这种情况下，移植后MRD评估的理想时间点以及残留疾病的临床意义尚不清楚。我们对77名急性白血病患者进行了移植前后（第30、60和100天）之前和之后进行的高敏性流式细胞仪MRD进行了前瞻性现实分析。目的是评估消除疾病的动力学，并将其与移植结果相关联。前移植MRD为42（MRD-）为阴性，35例患者（MRD+）为阳性。移植后MRD评估在第30天（n = 30，38.9％），第60天（n = 27，35.0％）和第100天（n = 60，77.9％）时可行。复发发生在MRD +组的8例中（22.9％），在MRD阴性组中发生3例（7.1％），p = 0.02。前移植MRD与总生存率降低（OS； MRD; MRD+54.0％MRD+）和无事件生存期（EFS; 85.3％MRD- vs. 51.1％MRD+）相关，P = 0.001。复发的累积发生率（CIR）为17.5％，在MRD-中为2.6％（p = 0.049）。非释放死亡率（NRM）为31.4％，在MRD-中为12.1％（p = 0.019）。在D100下MRD阴性的患者（92.4％，95％CI：0.81-0.971）的一年OS高于阳性D100 MRD（53.3％，95％CI：0.177–0.796），p <0.0001。疾病状态和D100 MRD与OS，EFS和CIR有关。 还观察到白血病类型之间的NRM差异（所有：MRD-vs. 50％MRD+和AML 0％MRD- vs. 21.7％MRD+，P = 0.0158）。疾病状态和D100 MRD与OS，EFS和CIR有关。还观察到白血病类型之间的NRM差异（所有：MRD-vs. 50％MRD+和AML 0％MRD- vs. 21.7％MRD+，P = 0.0158）。总而言之，通过高度敏感的流式细胞术评估了移植前的MRD准确鉴定出不良预后的患者。HCT后持续的MRD可以通过高特异性和临床灵敏度预测复发。 这些结果强调了将移植周围的MRD动力学纳入急性白血病的常规治疗，尤其是在低/中收入国家的常规治疗中的重要性。HCT后持续的MRD可以通过高特异性和临床灵敏度预测复发。这些结果强调了将移植周围的MRD动力学纳入急性白血病的常规治疗，尤其是在低/中收入国家的常规治疗中的重要性。
血浆蛋白质组学鉴定白血病抑制因子（lif ...
Y. Loriot，A。Marabelle，J.P。Guégan，F.X。 Danlos，B。Besse等人。 等离子体蛋白质组学识别白血病抑制因子（LIF）是免疫检查封闭抗性的新型预测生物标志物。 肿瘤学史，2021，32（11），第1381-1390页。 10.1016/j.annonc.2021.08.1748。 hal- 04633737Y. Loriot，A。Marabelle，J.P。Guégan，F.X。Danlos，B。Besse等人。等离子体蛋白质组学识别白血病抑制因子（LIF）是免疫检查封闭抗性的新型预测生物标志物。肿瘤学史，2021，32（11），第1381-1390页。10.1016/j.annonc.2021.08.1748。hal- 04633737
研究通过靶向其干细胞
“使用高级生物信息学技术并与拥抱肿瘤学和精确肿瘤学系的Petros Tsantoulis博士团队合作，我们首先确定这些静态细胞包含由35个基因组成的独特遗传标志。当我们在AML患者的大型临床数据库中使用了这种签名时，我们能够证明该签名与疾病的预后密切相关。”领导这项研究的拥抱肿瘤学