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通过 LC-MS 和 -MS/MS 对抗体药物偶联物 (ADC) 进行高通量、全面表征
抗体药物偶联物 (ADC) 属于一类日益壮大的高度靶向生物制药药物。它们结合了特异性结合肿瘤表面抗原的单克隆抗体和通过化学接头连接的高效细胞毒性药物 (1)。使用半胱氨酸或赖氨酸残基作为结合位点的 ADC 具有高度异质性，其表征带来了分析挑战 (2)。质谱法是 ADC 开发过程中常规分析的首选工具。在这里，我们描述了两种用于表征 ADC 的分析工作流程，结合了强制降解分析。在第一个工作流程中，ADC 的高通量表征允许在 Bruker MaXis II™ETD 仪器的天然和还原条件下使用设计的 SEC-HPLC-MS 方法每天分析多达 48 个样本，然后使用 Biopharma Compass ® 进行全自动数据分析
利用化学生物学设计嵌合分子用于药物研发
摘要：自 18 世纪引入第一个种子概念以来，不同的学科根据双功能分子的应用赋予了不同的名称，包括生物共轭物、双功能化合物、多靶向分子、嵌合体、杂交体、工程化合物。但这些工程构建体具有共同的通用结构：第一个成分靶向特定细胞，第二个成分发挥药理活性。稳定或可裂解的连接体将嵌合体的两个模块连接起来。本文，我们讨论了利用化学生物学概念在迅速发展的嵌合分子领域的最新进展。本观点重点关注双功能化合物，其中一个成分是先导化合物或药物。我们将详细讨论嵌合分子的化学特征及其在靶向递送和靶向参与研究中的用途。
揭露新承诺：扩大抗体 - 药物缀合物的抗原景观
在本期的临床癌症研究中，约翰逊和联盟（1）报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果，CX-2029是一种新型探险药物偶联物（PDC），靶向转铁蛋白受体1（TFR1/CD71）。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物（ADC）的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后，ADC被内在化，链接器的裂解发生，有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力，同时限制了常规化学疗法的毒性，总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所，但截至2021年4月，FDA仅批准了10个ADC，在过去的两年中，其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC：靶抗原选择，抗体构建体，接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题（图1）。到目前为止，一个重要的局限性是抗原选择，因为与血液学肿瘤不同，大多数实体抗原是相关的肿瘤，而不是肿瘤，因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此，在该领域，很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子，是bivatuzumab，一种靶向CD44V6的ADC，一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中，但同时在正常的角质形成细胞上，导致I期试验期间致命的皮肤毒性（2）。它值得注意的是，到目前为止，在10个ADC中，只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准，该抗原，建立了良好的HER2（Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan）和最近的Trop2和最近的Trop2（Sacituzumab Govitecan）和nectin4（sacituzumab govitecan）和nectine4（Enectine4）
烟草镶嵌病毒，用于将药物靶向向表达前列腺特异性膜抗原
和药物输送。23,24在这里我们建立了这些设计概念，并开发了针对PSMA的TMV，以增强药物递送焦油焦油前列腺癌。特定的cally，我们使用了TMV的T158K突变体，25，它在外表面上呈现2130个反应性赖氨酸残基，而内部通道内衬有4260个谷氨酸残基。这允许将外部赖氨酸残基的主要胺用于N-羟氧化二酰亚胺（NHS）介导的生物结合，而内部谷氨酸的羧酸酯基团可以通过1-乙基-3--（3-二氨基甲基氨基氨基氨基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基酸）来解决带电的腔体，用于构成带正电的分子货物的凹入。Using a two-step bio- conjugation protocol (installation of an azide by conjugation of an NHS reactive linker to the surface lysines, followed by conjugation of an alkyne-terminated targeting ligand using copper-free click chemistry), we conjugated and displayed ((( S )- 5-amino-1-carboxypentyl)carbamoyl)- L -glutamic acid （DUPA），一种与PSMA结合的小靶向配体。26用近红外urophore cy5共价标记TMV通道，以启用纳米颗粒的成像和跟踪，或用抗肿瘤剂Mitoxantrone（MTO）（一种II型拓扑酶酶抑制剂）加载。27我们使用PSMA +和PSMA前列腺癌细胞在体外测试了焦油的特定城市和药物递送的效率。
烟草镶嵌病毒，用于将药物靶向向表达前列腺特异性膜抗原
和药物输送。23,24在这里我们建立了这些设计概念，并开发了针对PSMA的TMV，以增强药物递送焦油焦油前列腺癌。特定的cally，我们使用了TMV的T158K突变体，25，它在外表面上呈现2130个反应性赖氨酸残基，而内部通道内衬有4260个谷氨酸残基。这允许将外部赖氨酸残基的主要胺用于N-羟氧化二酰亚胺（NHS）介导的生物结合，而内部谷氨酸的羧酸酯基团可以通过1-乙基-3--（3-二氨基甲基氨基氨基氨基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基酸）来解决带电的腔体，用于构成带正电的分子货物的凹入。Using a two-step bio- conjugation protocol (installation of an azide by conjugation of an NHS reactive linker to the surface lysines, followed by conjugation of an alkyne-terminated targeting ligand using copper-free click chemistry), we conjugated and displayed ((( S )- 5-amino-1-carboxypentyl)carbamoyl)- L -glutamic acid （DUPA），一种与PSMA结合的小靶向配体。26用近红外urophore cy5共价标记TMV通道，以启用纳米颗粒的成像和跟踪，或用抗肿瘤剂Mitoxantrone（MTO）（一种II型拓扑酶酶抑制剂）加载。27我们使用PSMA +和PSMA前列腺癌细胞在体外测试了焦油的特定城市和药物递送的效率。
利用 c(RGDyK) 进行整合素介导的癌症靶向治疗
摘要：合成了基于 c(RGDyK) 的吉西他滨 (GEM) 结合物，GEM 的 6-OH 基团中带有碳酸酯和氨基甲酸酯键，用于将 GEM 靶向递送至整合素 α v β 3 ，过表达癌细胞以提高 GEM 的稳定性和肿瘤递送，并最大限度地减少与 GEM 治疗相关的常见副作用。竞争性细胞摄取实验表明，结合物 TC113 可通过整合素 α v β 3 被 A549 细胞内化。在合成的结合物中，带有氨基甲酸酯连接子的 TC113 在人血浆中很稳定，并在体内药代动力学研究中进行了进一步评估。TC113 看起来相对稳定，能缓慢地将 GEM 释放到血液中，同时它对 WM266.4 和 A549 细胞表现出强效的抗增殖特性。本研究中提供的有关 TC113 的令人鼓舞的数据为进一步研究这种 GEM 结合物及其未来潜在的临床应用提供了有希望的基础。■ 简介
标题：ELU001，一种靶向 C'Dot 药物偶联物 (CDC)，用于治疗叶酸受体 α (FRα) 过度表达的癌症 Gregory P. Adams、Kai Ma
摘要 CDC 是一种新型超小（6-7 纳米）纳米颗粒药物偶联物，在动物模型中已证明其比抗体药物偶联物具有更快的肿瘤靶向性和更深的肿瘤穿透性。CDC 能够靶向难以接近的脑和胰腺肿瘤，同时由于其高效的肾脏消除，对正常组织的暴露有限。CDC 由二氧化硅核心组成，其中共价封装了远红染料 Cy5。二氧化硅核心共价涂覆有一层聚乙二醇，然后用靶向部分和有效载荷进行功能化。ELU001（EC112002）是一种 CDC，通过蛋白水解可裂解的连接体连接约 20 个拓扑异构酶 1 抑制剂 exatecan 分子作为有效载荷和约 15 个叶酸，以提供对 FR a 过表达癌症的靶向性。 ELU001 被迅速内化到表达 FR a 的细胞中，并被运送到溶酶体，在此，exatecan 从 CDC 中释放出来。
ARX517 的临床前表征，这是一种用于治疗转移性去势抵抗性癌症的位点特异性稳定 PSMA 靶向抗体-药物偶联物
转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 是一种晚期疾病，患者最终无法接受标准雄激素剥夺疗法，并且存活率较低。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 已被证实为 mCRPC 肿瘤抗原，在肿瘤中过表达，在健康组织中表达较低。利用我们在选定位点将合成氨基酸掺入蛋白质的专有技术，我们开发了 ARX517，这是一种抗体-药物偶联物，由人源化抗 PSMA 抗体位点特异性地与微管蛋白抑制剂偶联，药物与抗体的比例为 2。结合 PSMA 后，ARX517 被内化和分解代谢，导致细胞毒性有效载荷传递和细胞凋亡。为了最大限度地减少过早的有效载荷释放并最大限度地向肿瘤细胞传递，ARX517 采用不可裂解的聚乙二醇接头和稳定的肟偶联，通过合成氨基酸蛋白质掺入实现，以确保
与第25条第3款的关系）论文评论结果的结果
在这项研究中，尝试设计由骨形态发生蛋白2（BMP2）和胶原结合域（CBD）组成的功能性嵌合蛋白，特别是von Willebrand因子（VWF）的A3结构域，对I类胶原蛋白具有亲和力。将嵌合在基于胶原蛋白的支架中时，嵌合蛋白有望长时间提供成骨的微环境。首先，采用基于计算机的结构预测来深入了解由BMP2和CBD组成的嵌合蛋白的三维（3D）结构。对具有不同域顺序（BMP2-CBD和CBD-BMP2）的BMP2和CBD组成的嵌合蛋白进行了预测，有或没有连接器肽。基于硅预测的结果，我们制备了由BMP2和CBD组成的重组嵌合蛋白，并评估了其CBD结构域的胶原结合能力和BMP2结构域的骨源性活性，以确认结构预测的结果一致。
探索口服生物利用的Protacs的化学空间
引入或加强两种蛋白质之间的复合形成具有调节大量生物学过程的潜力，从而提供了可药物靶向空间的主要增加。（P1）复合诱导剂或稳定剂包括分子胶质，这些胶水抑制了复合物中一种蛋白质的功能，以及不同的异性功能化合物，可介导靶蛋白的翻译后修饰的调节或通过蛋白酶体或Lysososes中的蛋白酶降解。蛋白水解靶向嵌合体（Protac）是异性功能的化合物，该化合物由通过连接器连接到另一个结合E3泛素连接酶的靶蛋白的配体组成。（p2）protac诱导的三元复合物形成导致蛋白酶体泛素化和随后降解靶蛋白。大多数Protac都基于Cereblon（CRBN）或Von Hippel-Lindau（VHL）E3 Gimase配体。（p3）