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World File Search Systemlurbinectedin
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lurbinectedIn（Zepzelca 1）（图1）是一种选择性抑制剂，它优先与位于DNA基因启动子的富含GC的调节区域中的鸟嘌呤结合[1，2]。因此，该药物阻止了转录因子与其识别序列的结合，抑制了致癌转录并导致肿瘤细胞凋亡[3]。通过抑制与肿瘤相关巨噬细胞的作用转录，Lurbinectedin还会影响肿瘤微环境景观[4]。2020年6月15日，美国食品药品监督管理局在小细胞肺癌中加速批准了lurbinectedin单药治疗，该疗法从基于铂的一线化学疗法中复发。迄今已报道了用于量化血浆中的lurbinectedin的两种生物分析测定。第一个专注于非人类等离子体中的lurbinectedin定量（即小鼠，大鼠，狗，非人类灵长类动物[NHPS]和mini-pig）[5]。第二个[6]改编了非人类方法，使其适用于旨在阐明com-pount的处置，消除和代谢分析的大规模平衡研究中收集的人类样本[7]。然而，早期和晚期临床试验需要更快的方法来准确量化较大样品批次中的lurbinectedin总血浆浓度。lurbinectedin的肝萃取比为0.19 [8]，并且是高度蛋白质结合的[7]。因此，通过暴露响应模型将安全性和有效性结果与与lberbinectedin治疗相关的安全性和有效性与治疗素的治疗相关时，lurbinectedin的未结合浓度比总浓度更为相关。人口药代动力学（PK）分析与443名癌症患者的数据显示，血浆蛋白结合（PPB）影响了lurbinectedin的总清除率；高α-1酸糖蛋白（AAG）和低白蛋白将总血浆清除率降低了28％和20％[8]。为此，进行了体外PPB实验，以估计AAG和白蛋白的分离速率常数，并与总浓度一起使用，并且患者的单个AAG和白蛋白水平可导致LurbinectedIn unbounted Innoffation浓度。这些体外实验的PPB方法是快速平衡透析（红色），其中血浆用磷酸盐缓冲盐水（PBS）稀释。因此，需要在血浆中定量Lurbinectedin的血浆方法的重新验证：需要PBS。在非临床物种（大鼠和NHP）以及在质量平衡研究中用无线电标记的lurbinectedin治疗的晚期癌症患者以及在质量平衡研究中用无线电标记的lurbinectedin治疗的晚期癌症患者中，在体外和体内实验描述了Lurbinectedin的倾向和代谢途径，并在其中描述了[7]。Plasma metabolic profiling demonstrated that major circulating metabolites (% compared with parent compound) were N -desmethyl-lurbinectedin or metabolite 6 (M6; 0.4% and 10.4% in NHPs and patients, respectively) and 1 0 ,3 0 -dihydroxy-lurbinectedin or metabo- lite 4 (M4; 0.9% and 14.3% in NHPs and patients, 分别）。因此，
ASCL1 和 NEUROD1 依赖基因的启动子是 SCLC 细胞中 lurbinectedin 的特定靶点
小细胞肺癌 (SCLC) 是一种恶性神经内分泌肿瘤，预后较差。本文重点研究神经内分泌 SCLC 亚型 SCLC-A 和 SCLC-N，其转录依赖性由 ASCL 1 和 NEUROD 1 转录因子驱动，这些转录因子靶向 E-box 基序以激活高达 40% 的总基因，根据 ATAC 和 H 3 K 27 Ac 标记，这些基因的启动子保持在稳定开放的染色质环境中。海洋因子 lurbinectedin 利用了这一优势，它优先靶向位于转录起始位点下游的 CpG 岛，从而阻止 RNAPII 延长并促进其降解。这消除了 ASCL 1 和 NEUROD 1 及其依赖基因（如 BCL 2 、 INSM 1 、 MYC 和 AURKA ）的表达，这些基因负责相关的 SCLC 致瘤特性（如抑制细胞凋亡和细胞存活）以及其部分神经内分泌特征。总之，我们展示了这些细胞的转录成瘾如何成为它们的致命弱点，以及 lurbinectedin 如何有效地利用这一点作为一种新的 SCLC 治疗手段。
PharmaMar 和 Megapharm 在以色列签署 lurbinectedin 许可协议
Alfonso Ortín – 通讯主管 aortin@pharmamar.com 手机：+34 609493127 Miguel Martínez-Cava – 通讯经理 mmartinez-cava@pharmamar.com 手机：+34 606597464 电话：+34 918466000 资本市场与投资者关系：