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基于国际随机 3 期临床试验的肿瘤浸润淋巴细胞治疗晚期黑色素瘤的成本效益
摘要 简介 在荷兰和丹麦进行的一项多中心、开放标签随机 3 期临床试验中，与伊匹单抗相比，使用来自自体黑色素瘤的体外扩增肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL-NKI/CCIT) 治疗可改善一线或二线治疗失败后无法切除的 IIIC-IV 期黑色素瘤患者的无进展生存期。根据这项试验，我们进行了成本效用分析。方法 构建了马尔可夫决策模型来估计荷兰 TIL-NKI/CCIT 与伊匹单抗的预期成本（以 2021 欧元表示）和结果（质量调整生命年 (QALY)）。在情景分析中评估了丹麦的情况。在一生中应用了修改后的社会视角。通过基于活动的成本核算估算了 TIL-NKI/CCIT 的生产成本。通过敏感性分析，评估了不确定性及其对增量成本效益比 (ICER) 的影响。结果 TIL-NKI/CCIT 的平均总未折现终生收益为 4.47 生命年 (LY) 和 3.52 QALY，而 ipilimumab 的平均总未折现终生收益为 3.33 LY 和 2.46 QALY。荷兰 TIL-NKI/CCIT 的总终生未折现成本为 347,168 欧元（包括 67,547 欧元的生产成本），而 ipilimumab 为 433,634 欧元。丹麦情景下的未折现终生成本分别为 337,309 欧元和 436,135 欧元。这导致 TIL-NKI/CCIT 与 ipilimumab 相比在这两个国家都占据主导地位，这意味着以较低的成本获得了增量 QALY。生存概率和在进行性疾病中的效用对 ICER 影响最大。结论基于随机 3 期试验的数据，在目前的荷兰和丹麦环境下，使用 TIL-NKI/CCIT 治疗不可切除的 IIIC-IV 期黑色素瘤患者是具有成本效益和节省成本的。这些发现导致将 TIL-NKI/CCIT 纳入保险护理和治疗指南。公共资助的 TIL-NKI/CCIT 细胞疗法开发显示出进一步探索有效个性化治疗发展的现实前景，同时保证医疗保健系统的经济可持续性。
肿瘤浸润淋巴细胞和辅助化疗后胃癌患者的存活：经典试验的事后分析
©作者，在Springer Nature Limited的独家许可下2023。该文章的此版本已被接受，在同行评审（适用时）之后，并受到Springer Nature的AM使用条款的约束（https://www.springernature.com/gp/gp/open- research/laticies/clestion/comented-compacted-manuscript-terms），但并不反映记录和任何更正后的记录和任何更正的记录。记录版本可在线获得：http：//dx.doi.org/10.1038/s41416-023-02257-3
基于 CRISPR/Cas9 的疾病建模和白细胞介素 7 受体 alpha 严重联合免疫缺陷的功能校正
基于 CRISPR/Cas9 的疾病建模和 T 淋巴细胞和造血干细胞白细胞介素 7 受体 alpha 严重联合免疫缺陷的功能校正（DOI：10.1089/hum.2023.100）
H3抗体 - 药物缀合物，Vobramitamab Duocarmazine ...
抽象背景是T淋巴细胞的非常规亚群，γδT细胞可以独立于主要的组织相容性复合限制而识别抗原。最近的研究表明，γδT细胞在肿瘤微环境中起对比的作用 - 在某些癌症（例如，gallbladder和liukemia）抑制其他癌症（例如，肺，肺和胃）的同时，肿瘤进展（例如，胆囊和白血病）。γδT细胞主要富含外周粘膜组织。由于子宫颈是富含粘膜的组织，因此γδT细胞在宫颈癌中的作用值得进一步研究。我们采用了一种多组学策略，该策略整合了来自单细胞和批量转录组测序，整个外显子组测序，基因分型阵列，免疫组织化学和MRI的丰富数据。结果在宫颈癌组织的γδT细胞浸润水平上观察到了异质性，这主要与肿瘤体细胞突变景观有关。肯定，γδT细胞在宫颈癌患者的预后中起着有益的作用。首先，γδT细胞通过两极的细胞态的动态演化在宫颈癌的肿瘤微环境中发挥直接的细胞毒性作用。第二，较高水平的γδT细胞浸润还可以用癌症抑制特性来塑造免疫激活的微环境。我们发现，基于MRI的放射线学模型可以观察到这些复杂的特征，以无创地评估患者肿瘤组织中γδT细胞比例。结论γδT细胞在宫颈癌中的抗肿瘤免疫中起有益作用。重要的是，γδT细胞浸润水平高的患者可能更适合免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂和自体肿瘤浸润淋巴细胞疗法，而不是进行化学诊断。颈癌组织中γδT细胞的丰度与对免疫疗法的较高反应率有关。
141个基于PBMC的癌症疫苗，由...
抽象背景缺乏肿瘤浸润的T淋巴细胞和并发的T细胞功能障碍已被确定为胶质母细胞瘤（GBM）免疫疗法耐药性的主要因素。在肿瘤微环境（TME）中上调CXCL10是一种有希望的免疫治疗方法，它可能会增加肿瘤浸润的T细胞并增强T细胞活性，但缺乏有效的递送方法。方法中，用编码CXCL10，NRF2（抗凋亡基因）和铁蛋白重链（FTH）报告基因的重组遗类病毒（MSC）转导间充质干细胞（MSC），以提高其CXCL10分泌，TME的存活率和MRI的可及性。使用FTH-MRI引导，将这些细胞注入小鼠的原位GL261和CT2A GBM的肿瘤周围。组合疗法还针对CT2A GBMS进行了由CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植以及免疫检查点阻滞（ICB）的组合。此后，进行了体内和序列MRI，生存分析和组织学检查以评估治疗方法的功效和机制。结果CXCL10-NRF2-FTH-MSC表现出增强的T淋巴细胞募集，氧化应激耐受性和铁的积累。在体内FTH-MRI指导和监测下，CXCL10-NRF2- FTH-MSC的周围移植明显抑制了C57BL6小鼠中的原位原位GL261和CT2A肿瘤的生长，并延长了动物存活。仅凭ICB没有任何治疗影响，但与单独移植相比，CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植与ICB结合了CT2A GBM的抗癌作用增强。组织学表明，周围注射的CXCL10-NRF2-FTH-MSC在TME中存活更长，增加了CXCL10的产生，并最终通过增加CD8 + T细胞，Interferon-γ +细胞毒性毒性细胞（CTLS）（CTLS），GZMB + CTLS和cTLS redc and redc and redc and redc and thec and the cd8 + tme重塑了TME。 （Tregs），耗尽的CD8 +和耗尽的CD4 + T细胞。结论MRI引导的CXCL10和NRF2过表达的MSC可以通过振兴TME内的T淋巴细胞来显着限制GBM的生长。CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植和ICB治疗的结合应用提供了一种潜在的有效治疗GBM方法。
肽介导的 CRISPR 酶递送可有效编辑原代人类淋巴细胞
CRISPR 介导的原代人类淋巴细胞基因组编辑通常通过电穿孔进行，这可能具有细胞毒性、繁琐且成本高昂。本文我们展示了通过递送与筛选确定的两亲肽混合的 CRISPR 核糖核蛋白可以大幅提高编辑后的原代人类淋巴细胞的产量。我们通过递送 Cas9 或 Cas12a 核糖核蛋白或腺嘌呤碱基编辑器敲除 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞中的基因来评估这种简单递送方法的性能。我们还展示了肽介导的核糖核蛋白递送与腺相关病毒介导的同源定向修复模板配对可以在 T 细胞受体 α 恒定位点引入嵌合抗原受体基因，并且工程细胞在小鼠中表现出抗肿瘤效力。该方法干扰最小，不需要专用硬件，并且与通过顺序递送的多重编辑兼容，从而最大限度地降低了基因毒性的风险。肽介导的核糖核蛋白细胞内递送可能有助于制造工程化 T 细胞。
BRCA1缺乏成熟的CD8+ T淋巴细胞会损害抗肿瘤免疫
BRCA1种系突变的抽象女性大约有80％的终身患乳腺癌的机会。虽然已经对BRCA1的肿瘤抑制剂功能进行了广泛的研究，但尚不清楚非胸细胞细胞中BRCA1缺乏是否也会导致肿瘤发生。在这里，我们报告成熟T淋巴细胞中的小鼠BRCA1敲除（KO）损害了宿主对移植的合成小鼠乳腺肿瘤的抗肿瘤免疫反应。t细胞的产物转移进一步证实了BRCA1 KO对抗肿瘤适应性免疫的CD8 + T细胞中的影响。t细胞特异性的BRCA1 KO小鼠的总CD8 +较少，精疲力尽，细胞毒性减少和记忆肿瘤浸润的T细胞群体减少。与临床前数据一致，与年龄匹配的对照组相比，循环CD8 +淋巴细胞的循环CD8 +淋巴细胞的丰度低。因此，我们的发现支持以下观点：自适应免疫中的BRCA1缺乏可能有助于BRCA1相关的肿瘤发生。我们还建议预防自适应免疫力可以降低高危妇女的癌症发生率。
CRISPR 介导的 TGFBR2 敲除使人类卵巢癌肿瘤浸润淋巴细胞对 TGF-β 信号产生抗性
摘要 背景 卵巢癌 (OvCa) 患者 T 细胞浸润升高与生存率提高之间的相关性表明内源性肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 具有一定程度的抗肿瘤活性，可用于 OvCa 免疫治疗。我们之前优化了一种体外 OvCa TIL 扩增用于过继细胞疗法的方案，该方案目前正在我们机构的临床试验中进行测试 (NCT03610490)。在此成功的基础上，我们开始对 OvCa TIL 进行基因改造，以克服肿瘤微环境中存在的关键免疫抑制因素。在这里，我们介绍了在患者来源的 OvCa TIL 中 CRISPR/Cas9 介导的 TGF-β 受体 2 (TGFBR2) 敲除的临床前优化。方法 从四名患者手术切除的肿瘤样本中生成 OvCa TIL，并进行 CRISPR/Cas9 介导的 TGFBR2 敲除，然后进行快速扩增方案。全面评估了 TGFBR2 定向 gRNA 的 TGFBR2 敲除效率和脱靶活性。此外，还测定了 TGFBR2 敲除对 TIL 扩增、功能和下游信号传导的影响。结果在四个独立的 OvCa TIL 样本中测试的 5 个 gRNA 实现了从 59±6% 到 100%±0% 的 TGFBR2 敲除效率。TGFBR2 敲除的 TIL 对免疫抑制 TGF-β 信号传导具有抗性，表现为缺乏 SMAD 磷酸化、缺乏对 TGF-β 刺激的整体转录变化、在有和没有 TGF-β 的情况下促炎细胞因子的分泌同样强烈、并且在存在 TGF-β 的情况下细胞毒性增强。CRISPR 修饰本身不会改变 OvCa TIL 的体外扩增效率、免疫表型或 TCR 克隆多样性。对于临床转化而言，重要的是，对 CRISPR 脱靶效应的全面分析表明，我们前两个靶向 TGFBR2 的 gRNA 没有脱靶活性的证据。结论 CRISPR/Cas9 介导的基因敲除在患者来源的 OvCa TIL 中是可行且有效的，可使用临床可扩展的方法。我们实现了高效且特异性的 TGFBR2 敲除，产生了一种扩增的 OvCa TIL 产品，该产品对免疫抑制剂具有抗性
扩展报告血液 B 淋巴细胞中差异甲基化 DNA 区域与原发性干燥综合征的遗传风险位点之间的重叠
摘要 背景 除遗传因素外，表观遗传学改变，尤其是与 DNA 甲基化相关的改变，在原发性干燥综合征 (pSS) 和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发病机制中发挥着关键作用。本研究旨在通过全基因组甲基化方法评估甲基化失调在 pSS 发病机制中的作用。 患者和方法 本研究纳入了 26 名女性 pSS 患者和 22 名年龄匹配的对照。利用磁珠从外周血单核细胞中分离 CD4+ T 细胞和 CD19+ B 细胞，并使用 In finium Human Methylation 450 K BeadChips 分析它们的全基因组 DNA 甲基化谱。患者和对照之间 DNA 甲基化中位差异至少为 7% 且 p<0.01 的探针被认为存在显著差异甲基化。结果与 T 细胞相比，甲基化改变主要存在于 B 细胞中。在 B 细胞中，观察到遗传风险位点中差异甲基化探针基因的富集，表明相同基因中同时存在遗传和表观遗传异常。B 细胞中的甲基化改变在某些特定途径中更为常见，包括干扰素调节基因，主要发生在自身抗体阳性的患者中。此外，活动性疾病患者的 B 细胞中差异甲基化探针基因的比例过高。结论本研究表明与 T 细胞相比，B 细胞中 DNA 甲基化模式的失调更为重要，强调了 B 细胞在疾病发病机制中的重要性。B 淋巴细胞和遗传风险位点中差异甲基化探针基因的重叠是一个新发现，凸显了它们在 pSS 中的重要性。