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从遗传学到治疗：阐明慢性淋巴细胞性白血病中Richter转化的复杂性
到巴塞罗那高中希伯伦谷医学系血液学系，西班牙贝拉特拉08193和研究所。到巴塞罗那高中希伯伦谷医学系血液学系，西班牙贝拉特拉08193和研究所。
TRIM5基因的编辑降低了人类T淋巴细胞对HIV-1
。CC-BY 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经同行评审认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2020年12月8日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2020.12.07.413708 doi：Biorxiv Preprint
慢性淋巴细胞性白血病中的机器学习和多词数据：精密医学的未来？
在过去的十年中，下一代测序（NGS）的突破导致全基因组中的OMICS数据的体积和复杂性增加（Bulk）（Bulk）（Lander等，2001; Venter等，2001），并且在单细胞水平上更深。NGS allowed the scienti fi c community to study various biological mechanisms such as genetics (whole- genome sequencing), gene expression (RNA-seq), and epigenetics [DNA methylation (e.g., whole-genome bisul fi te sequencing), chromatin accessibility (ATAC-seq), chromatin immunoprecipitation assays with sequencing (e.g., ChIP-seq对于组蛋白标记）]导致高维度数据（Reuter等，2015）。除了基因组范围的方法外，单细胞技术还提供了研究不同模态（例如基因表达（SCRNA-SEQ）和染色质可及性（SCATAC-SEQ））的机会（Heumos等人，2023年）。这项技术比大量数据显示出不同的优势，尤其是在捕获肿瘤微环境的克隆结构和细胞类型组成方面。此外，全球科学社区和财团，例如癌症基因组图集（TCGA）（TOMCZAK等人，2015年），国际癌症基因组联盟（ICGC）（国际癌症基因组等，2010），，Martens和Blueprint（Martens and Stunnenberg，2013），人类Cell Atlas（HCA）（HCA）（HCA）（LINDEN）（LIND），综合。每个人都可以通过发布OMICS数据和元数据提供相关的结果，从而为进一步的探索和数据集成提供了机会。但是，可以通过机器学习（ML）算法来分析大量复杂的OMIC数据，以发现生物标志物或预测性特征，以更好地患者分层和治疗选择。
单独使用谷氨酰胺酶CB-839和慢性淋巴细胞性白血病的组合的临床前研究
代谢重编程在癌症发展和患者生存中起关键作用。与其他B细胞恶性肿瘤相比，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的代谢不是高度活跃（1）；然而，它发展出代谢修饰的基础，其进展和对药物的抵抗力（2-4）。这些修饰中的一些影响氧化磷酸化（OXPHOS），并帮助癌细胞使用葡萄糖底物的替代方法来产生三磷酸腺苷（ATP）（ATP）（5）。ATP是OXPHOS的最终产品，提供了满足CLL细胞高能量需求的燃料。 已经表明，ATP的药理耗竭抑制RNA的合成并导致CLL细胞的凋亡（6）。 oxphos取决于三羧酸（TCA）循环的活性，该循环产生了电子传输链的能量前体。 由葡萄糖产生的乙酰辅酶A是TCA循环中最著名的底物。 然而，谷氨酰胺是癌细胞中Oxphos的主要驱动力，而谷氨酰胺限制，而不是葡萄糖有助于降低氧气摄取，并介导癌细胞的凋亡（7、8）。 OXPHOS无葡萄糖的加油所需的第一步是谷氨酰胺向谷氨酸的转化。 随后，谷氨酸为合成-Ketoglutarate（TCA循环的关键代谢产物）提供了底物（9）。 谷氨酰胺代谢中的限速线粒体酶是谷氨酰胺酶，它催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。 谷氨酰胺酶具有2种同工型：肾型谷氨酰胺酶-1（GLS-1）和肝型谷氨酰胺酶-2。ATP是OXPHOS的最终产品，提供了满足CLL细胞高能量需求的燃料。已经表明，ATP的药理耗竭抑制RNA的合成并导致CLL细胞的凋亡（6）。oxphos取决于三羧酸（TCA）循环的活性，该循环产生了电子传输链的能量前体。由葡萄糖产生的乙酰辅酶A是TCA循环中最著名的底物。然而，谷氨酰胺是癌细胞中Oxphos的主要驱动力，而谷氨酰胺限制，而不是葡萄糖有助于降低氧气摄取，并介导癌细胞的凋亡（7、8）。OXPHOS无葡萄糖的加油所需的第一步是谷氨酰胺向谷氨酸的转化。随后，谷氨酸为合成-Ketoglutarate（TCA循环的关键代谢产物）提供了底物（9）。谷氨酰胺代谢中的限速线粒体酶是谷氨酰胺酶，它催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。谷氨酰胺酶具有2种同工型：肾型谷氨酰胺酶-1（GLS-1）和肝型谷氨酰胺酶-2。GLS-1反过来具有2种替代剪接变体：谷氨酰胺酶C（GAC）和肾脏谷氨酰胺酶（KGA）。谷氨酰胺酶C的催化活性高于肾脏谷氨酰胺酶，通常在白血病细胞中上调（10，11）。已经表明，急性髓细胞性白血病（AML）细胞系中GLS-1基因的敲低破坏了谷氨酰胺驱动的OXPHOS，导致细胞增殖减少和凋亡诱导（10）。这表明改变使用谷氨酰胺的药物可能对CLL治疗有用。CLL细胞高度依赖于B细胞受体途径，该途径为细胞发育和成熟提供了信号。B细胞受体刺激的终点是NF-K B和MAP激酶途径的激活，这导致CLL细胞的增殖，迁移和存活。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在通过B细胞 - 受体信号级联的信号转导中起关键作用。因此，它成为共价BTK抑制剂（例如ibrutinib）的有效靶标（12）。CLL中最常见的细胞遗传突变是13Q缺失（DEL [13Q]），在约50％的CLL病例中发现（13，14）。在DEL [13Q] CLL细胞中，删除了microRNA（miR）簇miR-15a/miR-16-1，导致其肿瘤抑制功能的丧失以及抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）和髓样细胞白血病1（MCL-1）的过表达。失调的BCl-2表达有助于白血病细胞的存活和积累，而MCL-1蛋白对CLL细胞产生保护作用，抑制了凋亡（15、16）。因此，Bcl-2抑制剂venetoclax
下一代测序——复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的最佳治疗顺序
摘要 综述目的 本研究论文旨在概述靶向药物时代复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的循证治疗顺序。 最新发现 由于缺乏对新型药物进行头对头比较的随机临床试验数据，越来越多的证据表明，固定疗程治疗后晚期复发 (> 2 年) 的患者可从相同的再治疗中受益，而对于持续服药后缓解时间短暂或病情进展的患者，类药物转换更为有利。 对先前接触过 BTK 和 BCL2 共价抑制剂的患者进行治疗仍然是一项未满足的医疗需求。 新型药物，尤其是非共价 BTKI，在早期临床试验中显示出对这种难治亚群有希望的疗效。 摘要 CLL 的最佳治疗顺序需要考虑患者的个体因素和疾病特征。 双重难治性疾病继续带来临床挑战，重点是尽可能参与临床试验。
Zanubrutinib单药治疗，用于治疗幼稚的慢性淋巴细胞性白血病和17p缺失
，其肿瘤的缺失17p13.1 [del（17p）]的预后不佳，对标准化学化学免疫疗法的反应较差。Zanubrutinib是一种选择性的下一代Bruton酪氨酸激酶抑制剂。我们评估了Zanubruti-Nib 160 mg的安全性和功效，每天两次在未接受的DEL（17p）疾病的患者中，该患者参加了III III SECOIA试验的专用，非随机组（ARM C）。总共招募了109例患者（中位年龄，70岁；范围为42-86），并招募了中央确认的DEL（17p）。中位数为18.2个月（范围为5.0–26.3）后，有7名患者因进行性疾病而停止研究治疗，四例由于不良事件而导致的研究，另一项是由于撤回同意而导致的。总体反应率为94.5％，有3.7％的患者在有或没有不完全血液恢复的情况下获得完全反应。估计的18个月无进展生存率为88.6％（95％CI：79.0–94.0），估计的18个月总生存率为95.1％（95％CI：88.4-98.0）。最常见的全级不良事件包括挫伤（20.2％），上呼吸道感染（19.3％），新肌肉/中性粒细胞计数降低（17.4％）和腹泻（16.5％）。≥3级不良事件发生在53例患者（48.6％），最常见的是神经肌（12.9％）和肺炎（3.7％）。报告了三名患者（2.8％）的房颤发生不良事件。该试验被注册为临床。Zanubrutinib具有活性，并且在此前未经治疗的DEL（17p）慢性淋巴细胞性白血病/小型淋巴细胞淋巴瘤的大型，前瞻性地招募的治疗队列中均具有良好的影响。
最终评估文件 – 维奈克拉与奥比妥珠单抗联合治疗未经治疗的慢性淋巴细胞白血病 第 1 页，共 27 页
最终评估文件 – 维奈克拉与奥比妥珠单抗联合治疗未治疗的慢性淋巴细胞白血病 第 10 页，共 27 页
从生物标志物到慢性淋巴细胞性白血病不断变化的景观的模型：进化或灭绝
摘要：慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种极为异质的疾病。随着口服靶向剂（TA）的出现，CLL的处理发生了一场革命，伴随着患者的生存和生活质量的改善。这种范式转变还影响了预后性和预测性生物标志物和预后模型的价值，其中大多数是从化学免疫疗法时代继承的，但与TA的行为不同。本评论讨论了：（i）最相关的预后和预测性生物标志物在TAS环境中的作用； （ii）在TA的背景下，经典和新评分系统的有效性。此外，指出了关于预测生物标志物的临界观点，这些观点特别强调了11Q缺失，新型抗性突变，TP53异常，IGHV突变状态，复杂的核型和Notch1突变。我们还介绍了早期CLL的预后模型，例如IPS-E。最后，我们概述了CLL-IPI对接受TAS治疗的患者的适用性，以及由TAS治疗的患者数据产生的新模型的出现。
同种异体和自体膜结合 IL-21 扩增 NK 细胞对慢性淋巴细胞白血病治疗的评估
其他先天免疫细胞在 CLL 治疗中的应用。因此，obinutuzumab（经过改造，改变了 Fc 区的糖基化模式，从而提高了 FcγRIIIa 结合率）已证明可在体外提高 NK 细胞 ADCC 活性，并且在临床试验中优于利妥昔单抗（糖基化正常）。3、4 然而，之前开发基于 NK 的 CLL 疗法的努力受到限制，部分原因是 CLL 细胞具有抑制 NK 细胞的强效免疫抑制作用。这种抑制通过多种机制实现，包括 NK 抑制配体、分泌损害 NK 活化的可溶性配体、免疫抑制细胞因子和低 NK 活化配体表达。5-12 这些特征共同导致广泛的 NK 功能障碍。 12-17 广义上讲，直到最近，NK 细胞疗法也受到细胞数量低以及扩增和激活这些细胞的技术不足的限制。
ZAP-70在IGHV未蒸发的慢性淋巴细胞性白血病中增强补品B细胞受体和CCR7信号传导
在获得患者的知情同意书并根据赫尔辛基宣言后，从CLL患者那里获得了外周血。研究得到剑桥郡研究伦理委员会的批准（07/MRE05/44）。通过在高纤维高压层（Pan-Biotech）上离心，将单核细胞从肝素化的血液中分离出来。Cells were harvested and cultured in RPMI 1640 (Gibco), supplemented with 10% fetal bovine serum, penicillin/streptomycin 50 U/mL, sodium pyruvate 1 mM, L-glutamine 2 mM, L-asparagine 20 mg/mL, 50 μ M 2-mercaptoethanol, 10 mM HEPES ( N -2-羟基乙基丙嗪-N'-2-乙磺酸）和最小必需的培养基非必需氨基酸（Gibco）。ZAP-70状态通过使用抗-ZAP-70抗体（Becton Dickinson Biosciences）使用细胞内染色来评估流量细胞仪。与同型对照相比，阳性细胞> 20％的样品被认为是ZAP-70阳性。阳性细胞> 20％的样品被认为是ZAP-70阳性。