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主中心重建公司会议...
主中心重建公司激励政策 I. 计划声明 主中心重建公司 (MCRC) 旨在通过提供财务激励来改善主中心地区的建筑外观和结构状况，并增加空置地块的填充开发和人口密度，以进一步支持商业地产，从而增强主中心地区的经济活力。此外，该政策旨在鼓励与当前业主忽视的延迟日常维护无关的新投资和再开发。因此，该政策并非旨在作为日常维护救济（暖通空调、油漆、排水沟、屋顶），而是作为消除枯萎和改善地区的催化剂。自 1880 年代初以来，主中心一直是蓝泉开发的核心。重建区 126 座建筑中有 12 座建于 1900 年之前，而整个地区的建筑平均有 50 多年的历史。该地区的成熟既带来了魅力，也带来了挑战，因为许多建筑和地块不符合当前的标准和做法。成立主中心重建公司是为了帮助蓝泉市的企业和业主应对这些挑战。主中心的最终成功取决于私营部门的承诺。商人、建筑业主、居民、专业人士和投资者有责任提高他们的企业价值和建筑状况。这些激励计划旨在通过提供创新的融资机制来刺激主中心走廊的改善。它提供了一个保护我们社区遗产的机会，并增强和促进了主中心可以提供的独特氛围。成功实施将使主中心和蓝泉社区更加强大。II. 市中心总体规划
国家历史桥梁清单和评估2024 Update
•AASHO美国州公路官员协会（1973年之前）•Aashto美国州公路运输官员协会（1973年至今）•ACHP历史保存咨询委员会•BPR公共道路局•C.F.R。Code of Federal Regulations • CLG Certified Local Government • CPL Commissioner of Public Lands • DLNR Department of Land and Natural Resources • DOT Department of Transportation (Federal) • DPW Department of Public Works • FAP Federal Aid Primary (route) • FHWA Federal Highway Administration • HAER Historic American Engineering Record • HDOT State of Hawaii, Department of Transportation, Highways Division • HHF Historic Hawaii Foundation • HRS Hawaii Revised Statutes • HRHP Hawaii Register of Historic Places • H-1 Hawaii Interstate Highway, designation H-1 • H-2 Hawaii Interstate Highway, designation H-2 • H-3 Hawaii Interstate Highway, designation H-3 • IHS Interstate Highway System • KHPRC Kauai Historic Preservation Review Commission • LRFD Load and Resistance Factor Design • MCRC Maui Cultural Resources Commission • MOA协议备忘录•NBI国家桥梁库存•NCHRP国家合作公路研究计划•NEPA国家环境政策法案•NHPA国家历史保护法•NRHP国家历史悠久的地方登记册SHPO国家历史保护官•SPW公共工程校长•Sturaa地面运输和统一搬迁援助法•THD领土高速公路部•TMK税收地图密钥•美国法典。美国代码
332新型TGF-β在转移性结直肠上的特征...
具有微卫星稳定或不匹配修复的患者的背景熟练（MSS/PMMR）转移性结直肠癌，免疫检查点阻断不起作用。正在设计策略，即免疫疗法与其他新型药物或放射疗法结合起来，以增强PD-L1的增强，改变肿瘤微环境（将“冷肿瘤“热”）和/或释放新抗原以增强免疫检查点阻滞的功效。我们选择了YTTrium-90 Radioem-libization（Y90-RE）与固定剂量的免疫疗法相结合，并在Y90-RE前和Y90-RE后作为一种治疗策略作为一种治疗策略，作为临床试验的一部分，用于临床试验的转移性结直肠癌患者，这些患者患有肝脏中率高或肝脏占主导地位或肝脏替代转移剂。Methods This clinical trial will be conducted as a single-cen- ter, open-label, Phase I/2 trial to evaluate the feasibility and safety of Yttrium-90 radioembolization (Y90-RE) in combina- tion with a fixed dose of of immunotherapy (durvalumab - 750 mg) in subjects with liver-predominant, metastatic color- ectal cancer (mCRC), which is不匹配维修熟练/微卫星稳定（PMMR/ MSS）。如临床试验所述。gov，这项临床试验的目的是更多地了解有关免疫疗法的副作用，并在肝脏中对癌症进行了放射性治疗，称为YTTRIUM-90 Radiombolization（Y90-RE）。一种免疫疗法药物，杜瓦鲁马布每2周静脉注射一次。我们正在研究哪种剂量的杜瓦卢马布对这种辐射治疗的组合对人来说是安全的。没有安慰剂。主要目标是研究这种方法的安全性和可行性。这项研究中的患者将接受杜瓦卢马布（Durvalumab），该患者是实验性的，未经美国食品药品监督管理局（FDA）批准转移性结直肠癌。显微镜放遗分子颗粒（Therasphere®）将用于放射性栓塞，以将Y90药物输送到肝脏。研究中的每个人都在Y90-radioembolization并肩作用（表1）。
瑞士公共评估报告Zolgensma
1L一线2L二线ADA抗药物抗体吸收，分布，新陈代谢，消除AE不良事件ALT ALT丙氨酸氨基转移酶Aspartate aspartate氨基转移酶API API API活性药物活性药物ATC ATC解剖学化学化学分类系统AUCAUD AUCMATION AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATION AUCMATION AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATINE AUCMATION AUC AUCMATION AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AR A A AR缩减为4 curve for the 24-hour dosing interval BCS Biopharmaceutics classification system BSC Best supportive care CI Confidence interval C max Maximum observed plasma/serum concentration of drug CRC Colorectal cancer CYP Cytochrome P450 DDI Drug-drug interaction DOR Duration of response ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EGFR Epidermal growth factor receptor EMA European Medicines Agency ER Exposure-response ERA Environmental risk assessment FDA Food and Drug Administration (USA) GLP Good Laboratory Practice HPLC High-performance liquid chromatography HR Hazard ratio IC/EC 50 Half-maximal inhibitory/effective concentration ICH International Council for Harmonisation Ig Immunoglobulin INN International non-proprietary name ITT Intention-to-treat LoQ List of Questions MAH Marketing Authorisation Holder Max Maximum mCRC Metastatic colorectal cancer Min Minimum MRHD Maximum recommended human dose MTD Maximum tolerated dose N/A Not applicable NCCN National Comprehensive Cancer Network NO(A)EL No observed (adverse) effect level ORR Objective response rate OS Overall survival PBPK Physiology-based pharmacokinetics PD Pharmacodynamics PFS Progression-free survival PIP Paediatric Investigation Plan (EMA) PK Pharmacokinetics PopPK Population pharmacokinetics PSP Pediatric study plan (US fda）QD每天
肿瘤治疗选择日益增多的时代中的生物仿制药
分子靶点的识别和伴随分子诊断技术的开发近年来为癌症医学的靶向治疗铺平了道路 [1, 2]。事实上，药物化学和抗体工程的新进展已经在主要肿瘤类型（如肺癌、结直肠癌和乳腺癌）中带来了更好的临床结果 [1]。21 世纪初，铂类化疗是治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的主要方法，晚期患者的总生存期 (OS) 约为 8-9 个月 [3-5]。随后，与铂类化疗相比，紫杉醇/卡铂和贝伐单抗的组合被证明可以显著延长晚期非鳞状 NSCLC 患者的 OS，中位 OS 达到约 14 个月 [6]。在贝伐单抗的维持治疗中，从诱导治疗开始的中位 OS 已达到约 17 个月 [7]。在晚期非小细胞肺癌个性化治疗方法的推动下，肺癌治疗取得了重大进展。 靶点可以是：在癌细胞中高水平表达的蛋白质，例如 HER2 和 MET；驱动癌症进展的突变蛋白，例如突变的 EGFR、MET、HER2 激酶和细胞生长信号蛋白 BRAF；或由染色体易位引起的融合基因，涉及基因，例如 ALK、ROS1、RET 和 NTRK [15] 。自 2010 年以来，新型免疫治疗药物通过靶向免疫细胞来触发免疫系统消灭肿瘤细胞，从而引发癌症治疗的范式转变 [1,8]。主要进展基于针对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）或其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂；例如，nivolumab 和 pembrolizumab（抗 PD-1 单克隆抗体）和 atezolizumab（抗 PD-L1 单克隆抗体）。与 NSCLC 一样，结肠直肠癌患者也受益于基于更精确确定疾病亚型的个性化治疗策略。例如，一小部分（8-12%）转移性结直肠癌 (mCRC) 患者存在 BRAF 突变，其中大部分患者原发病灶位于结肠右侧 [9]。在一项 III 期试验中，包括 BRAF 抑制剂和抗
生物仿制药在肿瘤学治疗方案上升的时代
鉴定分子靶标和伴侣分子诊断的发展的最新进展为癌症医学的靶向疗法铺平了道路[1，2]。的确，药物化学和抗体工程的新进展已在主要肿瘤类型（例如肺，结直肠癌和乳腺癌）中带来更好的临床结果[1]。在2000年代初期，基于铂的化学疗法是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的主要治疗方法，晚期疾病患者的总生存率（OS）约为8-9个月[3-5]。随后，与高级非量子NSCLC患者的基于铂的化学疗法相比，紫杉醇 /卡铂和贝伐单抗的组合显着延长了OS，其中Me-dian OS在那里达到了大约14个月[6]。在使用贝伐单抗的维护环境中，从诱导开始开始的中位OS已达到约17个月[7]。在高级NSCLC的个性化治疗方法驱动的肺癌治疗中已取得了显着进步。靶标可以是：在HER2和MET等癌细胞中高水平表达的蛋白质；驱动癌症进展的突变蛋白，例如突变EGFR，MET，HER2激酶和细胞生长信号蛋白BRAF；或由染色体易位产生的融合基因，涉及基因，例如ALK，ROS1，RET和NTRK [15]。自2010年以来，新的IM疗法药物通过靶向免疫细胞来触发免疫系统来消除肿瘤细胞，从而导致癌症治疗的范式转移[1，8]。在III期试验中，双重靶向治疗，包括BRAF抑制剂和抗主要进步是基于针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂；例如，nivolumab和pembrolizumab（抗PD-1单克隆抗体）和atezolizumab（一种抗PD-L1单克隆抗体）。与NSCLC一样，结直肠癌的患者是从更精确的疾病亚型确定得出的个性化治疗策略中受益的。为例，在一小部分（8-12％）的转移性结直肠癌（MCRC）中发现了BRAF突变，其中大部分位于结肠右侧的原发性病变[9]。
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。