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突变的亨廷顿病倒核糖体和抑制亨廷顿病细胞模型中的蛋白质合成
亨廷顿蛋白（MHTT）的聚谷氨酰胺扩展引起了亨廷顿疾病（HD）和神经变性，但这些机制尚不清楚。在这里，我们发现MHTT促进核糖体失速并抑制小鼠HD纹状体神经元细胞中的蛋白质合成。MHTT的耗竭可增强蛋白质的合成并增加核糖体转移的速度，而MHTT直接在体外抑制蛋白质合成。fmrp是核糖体失速的已知调节剂，在HD中上调，但其耗竭对HD细胞中蛋白质合成或核糖体停滞的影响没有明显的影响。我们发现核糖体蛋白质和将核糖体与MHTT翻译的相互作用。高分辨率全球核糖体足迹（核糖表）和mRNA-seq表明，核糖体占用率向5'和3'端的核糖体占用率广泛转移，并且在HD细胞中选定的mRNA靶标上的独特单轴暂停。因此，MHTT阻碍了翻译伸长过程中的核糖体易位，这是一种可用于HD疗法的机械缺陷。
Life Edit Therapeutics 推出 LETI-101 等位基因选择性基因编辑，用于治疗亨廷顿氏病
• 患者等位基因必须仅与 mut 等位基因中的 T 杂合 • CAG 重复扩增必须与目标等位基因同相 • 结果是选择性编辑 mHTT，从而降低 mHTT 蛋白质产量，同时保留 WT HTT 蛋白质产量
简介 亨廷顿氏病 (HD) 是一种遗传性疾病...
简介亨廷顿舞蹈症 (HD) 是一种遗传性疾病，其特征是认知、身体和心理症状逐渐发展。该疾病是由亨廷顿舞蹈症 (HTT) 基因中 CAG 三核苷酸重复序列延长引起的，从而产生了突变型亨廷顿蛋白 (mHTT)。mHTT 在神经元中的积累会导致功能障碍并最终导致细胞死亡[1]。目前，尚无针对亨廷顿舞蹈症的有效治疗方法，治疗重点是控制症状和改善生活质量。然而，基因治疗已成为一种有前途的解决该疾病根本原因的方法。基因治疗在直接改变基因表达或纠正基因缺陷方面已显示出成功，这可能会减缓或阻止亨廷顿舞蹈症的进展。[2]。反义寡核苷酸 (ASO) 或 RNA 干扰 (RNAi) 可以在亨廷顿舞蹈症 (HD) 的基因治疗中实现基因抑制。该方法的主要目的是有效减少突变型HTT mRNA的合成，以建立或抑制致病性突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的适当表达。科学家们一直在研究各种基因修饰方法，其中以CRISPR为重点。CRISPR/Cas9可以精确靶向HTT基因中的突变。这可以纠正基因异常或阻止CAG重复片段的扩增。研究表明，使用基因编辑治疗亨廷顿氏病取得了良好的效果。[3，4]
使用长读测序对扩增的亨廷顿基因进行单倍型 SNP 等位基因特异性基因编辑
亨廷顿舞蹈症 (HD) 是一种常染色体显性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白 ( HTT ) 外显子 1 的 CAG 三核苷酸重复扩增引起。目前，HD 尚无治愈方法，HD 患者的临床治疗侧重于症状管理。之前，我们展示了使用 CRISPR-Cas9 通过靶向附近 ( < 10 kb) 的 SNP（在外显子 1 附近产生或消除原间隔区相邻基序 (PAM)）来特异性删除扩增的 HTT 等位基因 ( mHTT )。在这里，我们使用 Oxford Nanopore 平台上的多重靶向长读测序方法，全面分析了 983 名 HD 个体中 HTT 外显子 1 两侧 10.4 kb 基因组区域内的所有潜在 PAM 位点。我们开发了计算工具（NanoBinner 和 NanoRepeat）来对数据进行解复用、检测重复并对扩增或野生型 HTT 等位基因上的读数进行分阶段。通过此分析，我们发现 30% 具有欧洲血统的 HD 患者共有一个 SNP，这被证实是人类 HD 细胞系中 mHTT 等位基因特异性删除的有力候选者。此外，多达 57% 的 HD 患者可能通过组合 SNP 靶向成为等位基因特异性编辑的候选者。总之，我们提供了受 HD 影响的个体中 HTT 外显子 1 周围区域的单倍型图。我们的工作流程可应用于其他重复扩增疾病，以促进用于等位基因特异性基因编辑的指导 RNA 的设计。
一种新型的HDAC6抑制剂CKD-504可有效治疗亨廷顿氏病的临床前模型
亨廷顿氏病（HD）是一种神经退行性疾病，其发病机理是由亨廷顿蛋白基因氨基末端的多谷氨酰胺扩张引起的，导致突变型HTT蛋白的促进。HD的特征是功能性运动功能障碍，认知障碍和神经精神病障碍。组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）是一种微管相关的脱乙酰酶，已显示出在HD模型中诱导运输和释放缺失的表型，而HDAC6抑制剂的处理可通过增加HD的抑制作用，从而增加HD的表型，从而通过增加α-α-α-蛋白乙酰化酶的繁殖水平来增强HD的水平。 （MHTT）聚集体，建议HDAC6抑制剂作为HD强奸剂。在这项研究中，我们采用了体外神经干细胞（NSC）模型和HD的体内YAC128转基因（TG）小鼠模型来测试由Chong Kun Dang开发的新型HDAC6选择性抑制剂CKD-504（CKD Pharmaceu-tical Corp.，Korea）。我们发现，CKD-504小管蛋白乙酰化，微管稳定，轴突转运以及在体外突变亨廷汀蛋白的减少。在体内研究中，我们观察到CKD-504改善了亨廷顿氏病的病理：缓解行为缺陷，轴突运输的增加和神经元的数量，恢复的突触性功能（CS）电路中的突触功能，MHTT的积累，炎症，炎症，tau Hyperphosphospation and yac ifflosphosphoration in yac incy in yac inac inacy in yacy inacy in yacy incy incy in yac incy inace incy in y y ac yace incy incy in y y ac py y y ac py hyace yac yac128 tg incy incy incy incy complatizon Incormation。这些新型结果将CKD-504作为HD的潜在治疗策略。[BMB报告2023; 56（3）：178-183]
老年OVT73亨廷顿氏病绵羊模型的大脑改变：基于MRI的方法
摘要。背景：亨廷顿氏病（HD）是一种致命的神经退行性染色体显性疾病，患病率为1：20000，迄今为止尚无有效治疗。候选疗法的可翻译性可以通过大型动物模型中的其他测试来增强，因为大脑解剖学，大小和免疫生理学的相似之处。这些特征可以实现对生物分布，效率和毒性的现实前临床研究。客观和方法：在这里，我们非侵入性地表征了脑白质微观结构，神经化学，神经系统状况和突变的Huntingtin蛋白（MHTT）水平的脑脊髓流动性（CSF）的水平。结果：与HD患者类似，CSF MHTT将HD与正常绵羊区分开。我们的结果表明神经系统状况的下降以及脑白质扩散和光谱指标的变化在老年女性HD绵羊中更为严重。对老年女性高清绵羊的纵向分析表明，在一年中可以检测到下降。与HD人类研究的报道一致，call体的白质改变与HD绵羊步态的下降相关。此外，枕叶白质的改变与临床评分评分的下降相关。此外，老年高清绵羊纹状体中能量代谢的标志物与临床评分评分和眼协调的下降相关。结论：该数据表明OVT73 HD绵羊可以作为HD的大型动物模型，为高清疗法的临床前测试提供了一个平台，并对治疗的有效性进行了非侵入性跟踪。
研究亨廷顿疾病管理的整体自然策略
摘要。亨廷顿氏病（HD）是一种多方面的神经系统疾病，呈现出复杂的临床情况。一种称为亨廷顿疾病的常染色体显性神经退行性疾病是由CAG数量增加（细胞质 - 腺苷 - 瓜氨酸）重复序列引起的，这会导致突变的亨廷顿蛋白（MHTT）产生人类生物的神经元死亡和心理障碍。结束体征和症状可能包括重大体重减轻，吞咽困难或呼吸困难，复发性抽吸肺炎，健康状况下降和不受控制的疼痛。在包括HD在内的大多数神经系统疾病中，神经组织中ROS过多的ROS（活性氧）被认为是重要的危险因素。转录调控，免疫系统和线粒体功能都被MHTT破坏了。尽管天然产品在改善症状方面已经有希望，但重要的是要注意，尚无单一的“植物性遗产”与其治疗性干预有明确的联系。然而，某些天然发生的化合物在临床前研究中表现出了有希望的结果。本文重点介绍了一些通过广泛的生物学活性具有多种神经保护作用的植物成分。通过刺激NRF2（核因子2相关因子）途径，并抑制NF-κB（核因子Kappa-Light-chain-chain-Enhancer），astaxanthin，berberine和sulfarophane和磺烷会增加抗氧化剂和抗炎性活性，并产生NeuroRrotsection。姜黄素会导致金属螯合作用和活性氧的下降，这无疑是阻碍和管理引起神经退行性疾病（包括HD）的疾病的重要过程之一。这会影响HSP（热休克蛋白）的上调，这有助于HD管理。纳林蛋白通过自由基清除来降低氧化应激水平和炎症水平，NF-κB刺激细胞存活，并通过上调抗凋亡基因的表达和下调凋亡基因来防止凋亡。
重金属与神经元和肠道微生物群的相互作用
摘要：亨廷顿氏病（HD）是一种罕见但进行性和毁灭性神经退行性疾病，其特征是非自愿运动，认知能力下降，执行功能障碍以及诸如焦虑和抑郁之类的神经精神疾病。它遵循常染色体显性遗传模式。因此，有一个患有突变的亨廷顿（MHTT）基因的父母的孩子有50％的机会患上这种疾病。由于HTT蛋白参与了许多关键细胞过程，包括神经发生，脑发育，能量代谢，转录调节，突触活性，囊泡传递，细胞信号传导和自噬，其异常聚集物导致许多细胞途径和神经延展的扰动。必需的重金属在低浓度下至关重要。但是，在较高浓度下，它们可以通过破坏神经神经神经神经胶质的通信和/或引起营养不良（肠道菌群中的扰动，GM）来加剧HD，这两种都会导致神经蛋白流经肿瘤和进一步的神经变性。在这里，我们详细讨论了铁，锰和铜与神经胶质 - 神经元通信和通用汽车的相互作用，并指出了这些知识如何为新一代HD中新一代疾病改良疗法的发展铺平道路。
给编辑的信
一种神经退行性疾病，导致运动不足，认知能力下降和精神病问题，亨廷顿氏病（HD）令人衰弱，最终是致命的。全球每100,000人中约有5至10人受到影响，并且症状通常在30至50岁之间显示（Pringsheim等，2012）。Huntingtin（HTT）基因中的遗传突变导致Huntingtin蛋白中异常长的聚谷氨酰胺链，这是HD的原因。该突变通过干扰神经元的生存和功能，尤其是在皮质和纹状体等区域，从而导致进行性脑细胞丧失和损伤。当前对HD的治疗主要控制症状，而不是减少疾病的病程，尽管进行了大量研究工作。缺乏可以改变疾病的治疗方法，强调如何迫切需要应对其基本原因的新策略。氧化应激和线粒体功能障碍是HD的主要因素，它会导致神经元能量缺陷，并最终导致细胞死亡（Gu等，1996）。通过干扰线粒体功能，突变的亨廷顿蛋白（MHTT）会增加危险的活性氧（ROS）并引发细胞死亡。
Aleksandra Kawala-Sterniuk，Dariusz Mikolajewski
亨廷顿氏病（HD）是一种罕见的，无法治愈的神经退行性疾病[31,40,89]，以乔治·亨廷顿（George Huntington）的名字命名，他于1872年首次报道了该疾病[5,28,55,59]。最初，该疾病被称为亨廷顿的舞蹈。最初的案例由约翰·埃利奥特森（John Eliotson）在1932年清楚地描述了，有关HD的第一篇论文于1942年由查尔斯·沃特斯（Charles Waters）发表[5]。如上所述，HD是与运动，精神病和认知障碍有关的神经退行性疾病[16,19,26,40,52,66,89]。是由亨廷顿蛋白（HTT）基因中的胞质 - 腺嘌呤 - 瓜氨酸（CAG）三核苷酸重复扩张引起的，该基因产生了突变的亨廷顿蛋白（MHTT）蛋白质，具有异常长的多丁胺重复产生[26,55,69,69，82]。这是一种单基因疾病[59]。大多数症状在成年期间出现[82]。它在临床上以自愿运动受损，舞蹈（非自愿的“舞蹈托动物”运动）的发作，肌张力障碍的混蛋和tick虫以及一些精神病症状（焦虑，冷漠，睡眠问题，抑郁症）[5，26，26，26，28，52，66]。运动症状是HD - 唱片的最具特征性症状，它可能导致写作，饮食，步行和平衡维护方面的问题。唱片可以从偶尔的面部抽搐到大而强大的全身运动。与运动相关的症状可能会受到其他疾病的影响，例如精神恶化（压力和/或焦虑）或身体状况，例如感染[28]。在Manifest HD中均未发生抑郁或焦虑[28]。HD引起进行性纹状体神经元变性[26]。在高清患者中还报告了几个视觉域中的一些障碍，例如视觉对象感知，面部情绪识别，视觉工作记忆或视觉空间处理[66]。在疾病的早期阶段，可以检测到后脑皮质的渐进性结构变化，而额叶和颞大脑区域的影响较小[16]。也有可能注意到高脑白疗法中的突变体亨廷顿表达，这可能表明白质变性在临床症状中的重要作用[52,66]。白质损失被认为与认知障碍更高度相关，这表明其在HD临床表现中的完整性特别重要[52]。通常也受到神经胶去云母和壳质神经de虫的影响（其萎缩[75]；此外，还报道了皮质和其他大脑区域的广泛神经元丧失[40，52，66，72]。对这种疾病没有有效的治疗方法，因此生物标志物（在例如MRI图像）不仅有助于诊断，而且可以监测此疾病的进度[19,40,89]。最终，帮助HD患者的唯一方法是仅采用症状疗法，以管理和/或最大程度地减少其身体和/或精神症状[19]。大多数临床症状通常发生在30至50岁之间[20,59,76]。从第一次诊断到死亡的典型生命持续时间在15至20年之间[28，52，59，76]。受肺炎，心血管疾病，跌倒，呼吸系统疾病和自杀造成的伤害，受到最常见HD影响的人（第二大常见的死亡原因）[1,11,28,59,76]。