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连续靶向策略中断胶质母细胞瘤中Akt驱动的亚克隆介导的进展
摘要的最新发现表明，翻译伸长率会影响mRNA稳定性。与mRNA衰变和翻译速度之间有关这种联系的因素之一是酵母死盒解旋酶DHH1P。在这里，我们证明了DHH1P的人类直系同源物DDX6触发了人类细胞中未效率低下的mRNA的依赖性衰减。ddx6通过其reca2域中的phe-aspphe（FDF）基序与核糖体相互作用。此外，ddx6需要reca2-介导的相互作用和ATPase活性才能使降低效率低下的mRNA。使用核糖体分析和RNA测序，我们确定了以DDX6依赖性方式调节的两类内源mRNA。确定的靶标在稳态水平上进行翻译调节或调节，并且要么表现出较差的总体翻译或局部降低的核糖体易位速率的特征。将确定的序列延伸到报告基因mRNA中，导致报告基因mRNA的翻译和DDX6依赖性降解。总而言之，这些结果将DDX6识别为mRNA翻译的关键调节剂，并由缓慢的核糖体运动触发，并洞悉DDX6降低了效率低下的mRNA的机制。
项目9.3治疗和内源性mRNA代谢
mRNA分子的稳定性受聚（A）尾巴长度的影响，这反过来又对治疗疗法的工作效果有影响。我们团队收集的数据表明，在不同单元格中Poly（A）尾巴处理的方式比以前想象的要大得多。新资助的欧洲研究委员会Viverna项目将使用实验和计算方法来增强用于确定mRNA特性的直接RNA测序方法的准确性。借助转基因小鼠模型，原代细胞培养和合成生物学方法，该项目将促进下一代mRNA疗法的设计。
Streamline your discovery with premade mRNAs
TriLink's premade mRNAs are manufactured following leading-edge in vitro transcription (IVT) processes such as our CleanScript™ method, reducing double-stranded RNA (dsRNA) levels and enhancing in vivo protein expression. To provide confidence in using our mRNAs, standard analytical tests are performed and provided on their certificates of analysis.
果蝇幼虫大脑中高度不稳定的mRNA编码了动态调节的转录因子
每种 RNA 的水平取决于其产生率和衰变率之间的平衡。尽管先前的研究已经测量了组织培养和单细胞生物中整个基因组的 RNA 衰变，但很少有实验是在完整的复杂组织和器官中进行的。因此，尚不清楚在培养细胞中发现的 RNA 衰变决定因素是否在完整组织中保留，以及它们在邻近细胞类型之间是否不同以及在发育过程中是否受到调节。为了解决这些问题，我们通过使用 4-硫尿苷对整个培养的果蝇幼虫大脑进行代谢标记，测量了全基因组的 RNA 合成和衰变率。我们的分析表明，衰变率范围超过 100 倍，并且 RNA 稳定性与基因功能有关，编码转录因子的 mRNA 比参与核心代谢功能的 mRNA 稳定性低得多。令人惊讶的是，在转录因子 mRNA 中，更广泛使用的转录因子与在发育过程中仅短暂表达的转录因子之间存在明显的界限。编码瞬时转录因子的 mRNA 是大脑中最不稳定的。这些 mRNA 的特点是大多数细胞类型中的表观遗传沉默，如其富含组蛋白修饰 H3K27me3 所示。我们的数据表明存在针对这些瞬时表达的转录因子的 mRNA 不稳定机制，从而可以快速高精度地调节它们的水平。我们的研究还展示了一种测量完整器官或组织中 mRNA 转录和衰减率的通用方法，为了解 mRNA 稳定性在调节复杂发育程序中的作用提供了见解。
Stathmin-2和UNC13A mRNA的隐秘剪接是TDP-43相关的阿尔茨海默氏病的病理标志
RNA结合蛋白TDP-43的抽象核清除率和细胞质积累是几乎所有肌萎缩性侧面硬化症患者（ALS）的病理标志，高达50％的额叶痴呆（FTD）患者和阿尔茨海默氏病。在阿尔茨海默氏病中，TDP-43病理在边缘系统中主要观察到，并且与认知能力下降和海马体积减少有关。核TDP-43功能的破坏会导致RNA剪接异常，并在许多转录本中掺入错误的隐性外显子，包括Stathmin-2（STMN2，也称为SCG10）和UNC13A，最近在ALS和FTD患者的组织中报道了UNC13A。在这里，我们在阿尔茨海默氏病患者中识别STMN2和UNC13A隐秘外显子，与TDP-43病理负担相关，但与淀粉样蛋白β或TAU沉积物无关。我们还证明，与UNC13A相比，STMN2前MRNA的处理对TDP-43功能丧失更敏感。此外，编码STMN2和UNC13A的全长RNA被抑制在由阿尔茨海默氏病后验尸脑组织产生的大型RNA-seq数据集中。共同开放了令人兴奋的新途径，将使用STMN2和UNC13A用作具有TDP-43蛋白质病（包括阿尔茨海默氏病）的广泛神经退行性疾病的潜在治疗靶标。
目的旅行：植物mRNA的细胞向细胞运输
多细胞生物中的Messenger RNA（mRNA）可以充当运输细胞到细胞的信号，并长期距离。在植物中，mRNA通过浆液（PDS）（PDS）和长距离通过韧皮部血管系统进行长距离，以控制各种生物学过程，例如细胞命运和组织器官 - 目的地器官中。关于植物中mRNA的长距离运输的研究取得了显着的进步，包括对许多流动mRNA的分类，对传输重要的mRNA特征的表征，对涉及运输的mRNA结合蛋白的鉴定以及对mRNA运输的生理作用的理解。但是，有关短距离mRNA细胞向细胞转运的信息仍然有限。本综述讨论了在细胞和整个植物水平上mRNA转运的调节机制和生理功能。
编码IL12与诱饵耐药性IL18的mRNA的肿瘤内基因转移可改善局部和全身抗肿瘤免疫
通过使用连接器结合在一起的单链构建体（19），IL12的异二聚体性质可以极大地简化。il12介导了其抗肿瘤的治疗作用及其毒性，这是由于T和天然杀伤（NK）淋巴细胞的大量IFNG产生而导致的（20，21）。il18是主要由髓样谱系白细胞产生的IL1家族的成员，其受体IL18R复合物也仅限于淋巴样细胞（22，23）。的确，类似于IL12，IL18参与上调IFNG的产生，从而增强T细胞 - 介导的免疫力（24，25）。iL12和IL18协同诱导IFNG（26-28），并且已经表明，在重组蛋白的合并给药后，毒性会在很大程度上加剧（29，30）。IL18生物活性受到称为IL18结合蛋白的可溶性诱饵受体（IL18BP;参考 31）。 的确，肿瘤释放了控制该细胞因子的肿瘤内活性的丰富IL18BP（32）。 一种不与IL18bp结合但完全保留其生物活性并在可移植小鼠模型上显示出增强的抗肿瘤活性的小鼠IL18突变形式（33）。 这种形式称为耐诱饵IL18（DR-18）。 IL12的局部mRNA瞬态基因转移已被证明构成了一种安全且有效的形式，可以利用该细胞因子进行癌症免疫疗法。 在诊所中，一种编码mRNA的脂肪形式形式，对小鼠模型非常有效，正在在I期临床试验中测试，并结合PD-L1封锁（34 - 37;参考> NCT03946800）。IL18生物活性受到称为IL18结合蛋白的可溶性诱饵受体（IL18BP;参考31）。的确，肿瘤释放了控制该细胞因子的肿瘤内活性的丰富IL18BP（32）。一种不与IL18bp结合但完全保留其生物活性并在可移植小鼠模型上显示出增强的抗肿瘤活性的小鼠IL18突变形式（33）。这种形式称为耐诱饵IL18（DR-18）。IL12的局部mRNA瞬态基因转移已被证明构成了一种安全且有效的形式，可以利用该细胞因子进行癌症免疫疗法。在诊所中，一种编码mRNA的脂肪形式形式，对小鼠模型非常有效，正在在I期临床试验中测试，并结合PD-L1封锁（34 - 37;参考NCT03946800）。此外，编码IL12的裸mRNA在小鼠（38）和人类（39; NCT03871348）中进行了肿瘤，以编码GM-CSF，IFN A和IL15-SUSHI的mRNA组合。在这项研究中，我们通过编码这些细胞因子（包括DR-18突变体形式）的mRNA来报告IL12和IL18的瞬时基因共转移。基因共转移到肝脏能够诱导大量循环量的IFNG，从而使这种系统的方法在毒性方面无法控制。但是，局部肿瘤内
研究论文分析 mRNAsi 相关基因，为乳腺癌基底细胞癌患者确定新的预后标记和潜在药物组合
1 天津医科大学肿瘤医院、国家肿瘤临床研究中心乳腺癌二科，天津 300600 2 天津市肿瘤防治重点实验室，天津 300600 3 天津市肿瘤临床研究中心，天津 300600 4 天津医科大学乳腺癌防治教育部重点实验室，天津 300060 5 福建医科大学肿瘤医院乳腺外科，福建福州 350014 6 福建医科大学肿瘤医院头颈外科，福建福州 350014 7 福建医科大学肿瘤医院外科实验室，福建福州 350014
RNA 结合蛋白 PUM2 通过抑制 JAK2 和 RUNX2 mRNA 来调节间充质干细胞的命运
间充质干细胞 (MSC) 分化为不需要的谱系可能会在临床试验中产生潜在问题。因此，了解此过程中涉及的分子机制将有助于防止意外并发症。在转录后水平上调节基因表达是细胞疗法的一种新方法。PUMILIO 是一种保守的转录后调节剂。然而，在脊椎动物干细胞中，PUMILIO 的潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们表明 PUMILIO2 (PUM2) 的消耗会阻止 MSC 脂肪生成并增强成骨作用。我们还证明 PUM2 通过直接结合作为 JAK2 和 RUNX2 的 3' UTR 的负调节剂。CRISPR/CAS9 介导的 Pum2 基因沉默抑制了斑马鱼幼虫的脂质积累并诱导了过度的骨形成。我们的研究结果揭示了 PUM2 在 MSC 中的新作用，并为相关疾病提供了潜在的治疗靶点。