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在癌变中，RNA编辑在癌组织中的影响
抽象的RNA编辑是在正常生理过程中观察到的最普遍，最丰富的转录后RNA修饰形式之一，在包括癌症在内的疾病中通常异常。RNA编辑会改变mRNA的序列，使其与源DNA序列不同。编辑的mRNA可以产生与相应基因组编码的蛋白质同工型功能不同的编辑蛋白质同工型。哺乳动物中的主要类型RNA编辑是通过在双链RNA（DSRNA）中或前mRNA转录本中的双链RNA（DSRNA）或发夹中酶脱氨酸对腺苷（A-to-I）的酶促脱氨酸的。催化这些过程的酶属于作用于RNA（ADAR）家族的腺苷脱氨酶。 使用体外癌细胞培养模型获得了与人类疾病相关的RNA编辑景观的绝大多数知识。 但是，这种体外模型的局限性是，获得的结果的生理或疾病相关性不一定是显而易见的。 在这篇综述中，我们专注于讨论在人类癌组织中使用手术切除或从患者临床检索的样品中发现的RNA编辑事件。 我们讨论体内肿瘤中发生的RNA编辑事件如何识别与人类癌症生理学相关的病理信号传导机制，这与癌症进展的不同阶段有关，包括起始，促进，生存，生存，增殖，免疫逃生和转移。催化这些过程的酶属于作用于RNA（ADAR）家族的腺苷脱氨酶。使用体外癌细胞培养模型获得了与人类疾病相关的RNA编辑景观的绝大多数知识。但是，这种体外模型的局限性是，获得的结果的生理或疾病相关性不一定是显而易见的。在这篇综述中，我们专注于讨论在人类癌组织中使用手术切除或从患者临床检索的样品中发现的RNA编辑事件。我们讨论体内肿瘤中发生的RNA编辑事件如何识别与人类癌症生理学相关的病理信号传导机制，这与癌症进展的不同阶段有关，包括起始，促进，生存，生存，增殖，免疫逃生和转移。
稳定的结构或PABP1加载可保护细胞和病毒RNA免受ISG20介导的衰减
iSG20是IFN诱导的3 9 - 5 9 RNA外核酸酶，充当广泛的抗病毒因子。目前，将RNA暴露于ISG20的特征尚不清楚，尽管最近的研究表明，上映组的修饰在目标RNA对ISG20的敏感性中的调节作用。这些发现提出了一个问题，即这些修饰很丰富的细胞RNA如何应对ISG20。为了获得对该主题的无偏见，我们使用RNA-Seq和生化测定法确定调节RNA对ISG20行为的元素。RNA-SEQ分析不仅表明了细胞转录组的一般保存，而且还强调了组蛋白mRNA水平的小但可检测到的降低。与所有其他细胞蛋白的mRNA相反，组蛋白mRNA是未多烯基化的，并且在其3 9末端呈短茎 - 循环 - 促使我们检查了这些特征与ISG20降解之间的关系。我们获得的结果表明，RNA 3 9尾部上的poly（a）结合蛋白负载提供了针对ISG20的原始保护，很容易解释RNA-Seq观察到的细胞mRNA的总体保护。末端茎 - 循环RNA结构以前与ISG20保护有关。在这里，我们重新研究了这个问题，发现抗药性和对ISG20的敏感性之间的平衡取决于其治疗性稳定性。这些结果为调节ISG20的不同类别病毒的敏感性的复杂相互作用提供了新的启示。
在注释中使用mRNA和EST证据
识别潜在有趣的基因或类似基因的特征的一种方法是使用cDNA数据库。CDNA对于基因鉴定很有用，因为它们是由mRNA制成的，并反映了基因组的表达区域。为了在时间和财务上进行大规模的cDNA测序，随机采用cDNA克隆，并测序cDNA的一端或两端。每个cDNA克隆仅在一个通过中进行测序，就像单个基因组读数一样。这些序列通常称为表达的序列标签（ESTS）。因此，EST是低质量的核酸序列，所有与单读相同的问题。大多数EST仅代表cDNA的一部分（一端或另一端）。但是，它们可以用作构建更完全注释的mRNA的构建块，例如RefSeq mRNA数据库中发现的一些序列。除了相对较低的EST读取质量（大约2％的误差）外，EST还具有其他局限性。通常，归一化程序用于允许对稀有的转录本进行采样。但是，仍然存在偶然的可能性，可能完全因为它们的表现较低或不在给定的库中而完全丢失了稀有的成绩单。转录本也可能遗漏，因为它们未在用于构建各种cDNA文库的组织，细胞类型或发育阶段表达。（有关更多信息，请参见NCBI手册。）在本练习中，我们将使用mRNA和EST序列指导和验证我们的注释工作。
反义寡核苷酸可作为 1 型强直性肌营养不良症中观察到的脑功能障碍的潜在治疗方法
强直性肌营养不良症，或 1 型强直性肌营养不良症 (DM1)，是一种多系统性疾病，是成人最常见的肌营养不良症。它不仅影响肌肉，还影响许多器官，包括大脑。脑损伤包括认知缺陷、白天嗜睡以及视觉空间和记忆功能丧失。具有 CUG 重复的突变转录本的表达导致毒性 mRNA 功能的增强。反义寡核苷酸 (ASO) 策略治疗 DM1 脑缺陷的局限性在于 ASO 在全身给药后不会穿过血脑屏障，这表明应考虑其他给药方法。ASO 技术已成为开发多种人类疾病潜在新疗法的有力工具，其潜力已在最近的临床试验中得到证实。使用 IONIS 486178 ASO 靶向来自 DM1 患者人类诱导性多能干细胞的神经细胞中的 DMPK mRNA，可消除 CUG 扩增灶，实现 MBNL1/2 的核重新分布，并纠正异常剪接。在 DMSXL 小鼠脑室内注射 IONIS 486178 ASO 可使不同脑区中突变型 DMPK mRNA 的水平降低高达 70%。它还可逆转新生儿给药后的行为异常。本研究表明，IONIS 486178 ASO 靶向脑中的突变型 DMPK mRNA，并强烈支持基于鞘内注射 ASO 治疗 DM1 患者的可行性。
通过作用长
高吞吐量测序技术和色度状态图表明，真核细胞产生了许多非编码转录本1-3。任意定义为200多个不属于任何其他明确定义的非编码RNA的核苷酸的转录本，例如核糖体RNA。通过各种机制，LNCRNA与各种细胞过程有关，包括转录调控，分化，细胞重编程和许多其他细胞（在其他地方4-6中综述）。具有不同水平的证据，LNCRNA也与各种人类疾病有关7 - 9。lncRNA由RNA聚合酶II（POL II）转录，它们的生物发生与mRNA相似，因为它们被封闭和聚腺苷酸化。lncRNA通常也被剪接，尽管它们的外显子数和剪接效率平均低于mRNAS 10-13的外显子数。然而，由于LNCRNA主要由排除标准定义，因此注释为lncRNA的基因包含许多不同的子基团，体现了多样化的结构性和功能特征。将LNCRNA分配给不同的官能团对于识别常见的原理至关重要，因此在开始阐明其角色时，构成了关键步骤。这一步骤仍然非常挑战，在过去十年的LNCRNA研究中取得了有限的进展。一种类型的LNCRNA分类基于LNCRNA相对于其转录位点功能的位置。他们的trans-作用LNCRNA被转录，处理，然后撤离其转录部位，以在其他地方（类似于mRNA）发挥其功能。
表征鼠催乳素中多个第一外显子的表征...
催乳素（PRL）受体（PRLR）基因在各个大脑区域表达，最高水平存在于脉络丛中，这是受体介导的PRL从血液到脑脊液流动的转运的位点。我们研究了PRL在鼠脉络丛中PRL基因表达的调节机制。我们首先研究了鼠Prlr基因中替代的第一个外显子的组织。除了三个已知的第一个外显子ME1 1，ME1 2和ME1 3，两个第一个外显子ME1 4和ME1 5还被cDNA克隆新近识别。PRLR mRNA的每个第一个外显子变体都表现出组织或通用表达。在小鼠的脉络丛中，与二肌小鼠中的小鼠相比，泌乳小鼠中ME1 3-，ME1 4-和ME1 5 -PRLR mRNA的表达水平增加。此外，与PRL差异（PRL c / c和prl c / k）小鼠相比，PRL（PRL K / K）小鼠的ME1 4-PRLR mRNA的表达水平降低。在卵巢切除的PRL K / K小鼠中，PRL给药的ME1 4 -PRLR mRNA的表达水平显着增加，但通过17 B-雌二醇给药。PRLR mRNA的最后两个外显子变体的表达水平，编码PRLR的长和短细胞质区域，在泌乳小鼠中也升高，并在PRL K / K小鼠中降低。这些发现表明，PRL通过ME1 4前外显子的转录激活刺激PRLR基因的表达，从而导致鼠脉络膜丛中PRLR mRNA的长形和短形式变体的增加。
DROSHA，但不是人类造血干细胞功能
目标。DROSHA和DICER在microRNA（miRNA）的生物发生中具有中心作用。然而，我们先前表明，在鼠系统中，Drosha具有替代功能，可以直接识别和切割蛋白质编码的信使（M）RNA，这对于维护造血干细胞（HSC）的多能力至关重要。维持鼠HSC功能取决于Drosha介导的两个mRNA，myl9和todR1的裂解。这项研究的目的是确定该途径是否在人类HSC中保存。方法。DROSHA和DICER用短发夹RNA击倒了人绳CD34 + HSC。在体外和人类小鼠中分析了HSC的功能。通过捕获5 0磷酸化的RNA进行mRNA裂解的分析。结果。与鼠类HSC一致，Drosha敲低损害了人类HSC在体外的分化，并植入了人类小鼠，而迪切尔的敲低却没有影响。drosha在人类HSC和Drosha缺乏效率中切割MYL9 mRNA导致mRNA的积累。但是，Myl9的异位表达并不损害人类HSC的功能。 我们无法识别人类对TODR1的同源物。 结论。 DROSHA的miRNA无关函数对于人类HSC的功能至关重要。 Drosha直接识别并降低了人类HSC中的mRNA。 然而，与鼠HSC不同，仅MYL9 mRNA的降解对于人HSC功能并不是至关重要的。但是，Myl9的异位表达并不损害人类HSC的功能。我们无法识别人类对TODR1的同源物。结论。DROSHA的miRNA无关函数对于人类HSC的功能至关重要。Drosha直接识别并降低了人类HSC中的mRNA。然而，与鼠HSC不同，仅MYL9 mRNA的降解对于人HSC功能并不是至关重要的。因此，Drosha必须抑制其他靶标和/或具有另一种与miRNA无关的功能，这对于保护人类HSC的多能性至关重要。
通用 SARS-... 的设计和临床前评估
由于严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的快速突变，需要一种有效的针对 SARS-CoV-2 变体的疫苗来预防 2019 年冠状病毒病 (COVID-19)。除了中和抗体外，T 细胞是自然获得的保护性免疫的重要组成部分，许多研究表明，自然感染或疫苗接种诱导的 T 细胞对预防包括 SARS-CoV-2 在内的多种病毒感染有重要贡献。然而，从未测试过 T 细胞诱导疫苗是否可以在没有预先存在的抗体的情况下提供针对 SARS-CoV-2 感染的显着保护。在这项研究中，我们设计并评估了脂质纳米颗粒 (LNP) 配制的 mRNA 疫苗，该疫苗通过使用两个 mRNA 仅诱导 T 细胞反应或同时诱导 T 细胞和中和抗体反应。一个 mRNA 编码融合前构象的 SARS-CoV-2 Omicron Spike 蛋白，以诱导中和抗体。另一种 mRNA 编码了来自 SARS-CoV-2 非刺突但保守区域的一百多个 T 细胞表位（多 T 细胞表位或 MTE）。我们发现，仅用 MTE mRNA 免疫可保护小鼠免受 SARS-CoV-2 Delta 变体或小鼠适应性病毒 MA30 的致命攻击。用两种 mRNA 免疫可诱导最佳保护，且肺部病毒滴度最低。这些结果表明，在没有预先存在的抗体的情况下，诱导 T 细胞反应足以提供对严重疾病的保护，并且含有编码刺突和 MTE 的 mRNA 的疫苗可以进一步开发为通用的 SARS-CoV-2 疫苗。
筛查和生物信息学分析褪黑激素诱导的羊肉羊群羊绒羊毛羊群的羊绒生长中的潜在CERNA网络
摘要。这项研究的目的是研究褪黑激素（MT）对锂羊毛山羊（LCG）皮肤纤维细胞中LNCRNA，mRNA和miRNA表达模式的影响。200 ng l -1 mt（MT组）刺激LCG皮肤纤维细胞48小时，并使用对照组（CON组）进行RNA测序（n = 3）。CERNA网络是通过对涂层坑和内吞囊泡的测序数据和透射电子显微镜观察的生物信息学分析来构建的。在这项研究中，结果表明，MT处理显着促进了LCG皮肤细胞的增殖，并增加了涂层坑和囊泡的数量。总共有775个mRNA，57个LNCRNA和10个miRNA具有差异性，如MT组和CON组管理的皮肤纤维细胞的RNA测序所示。研究了CERNA的调节网络，结果表明，肌醇磷酸代谢，CGMP-PKG信号传导途径，内吞作用和其他途径在LCG Cashmere的生长和发展中起着一定作用。此外，关键基因（例如CREB1，PIK3C3，AGAP3，MEF2A，ASAP2，IRAG1，PNISR，PNISR，PIP5K1A，SRSF11，ZRANB2，RBM39和CBL）受CHI-MIR-34C-34C-5P，CHI-MIR-3P和CHI-34C-3P和CHI-34C-5P和CHI-3P和CHI-3P和CHI-3P和CHI-3P。上述mRNA受15个lncrnas的竞争性约束（例如，MSTRG.28630.12，MSTRG.28660.14，MSTRG.28099.7）。以及通过双重荧光素酶和其他实验，进一步确定了PIP5K1A是miR-34c-5p的靶基因。此发现提供了有关褪黑激素促进羊绒生长的分子机制的新见解。
ogtr@health.gov.au 在线订阅
AMA 支持将第 1A 条第 11 项扩展至包括 mRNA 疫苗等技术的提案。澄清将 mRNA 疫苗应用于动物不属于基因技术，前提是它不会产生传染性病原体，不会改变生物体的基因组序列，并且如果是 DNA，则不能转录，这为注册者和兽医提供了确定性。正如提案中所强调的那样，通过疫苗引入可以转录为蛋白质的 RNA 具有与通过其他方式将表达的蛋白质引入生物体相同的效果，并且由于 mRNA 及其表达的蛋白质会降解，因此它们的效果是有限的。因此，AMA 同意以与将蛋白质应用于生物体相同的方式管理这项技术是适当的。