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开发和纤毛功能需要剪接因子SRSF1的核总质班
抽象的穿梭RNA结合蛋白协调基因表达的核和细胞质步骤。SR家族蛋白调节细胞核中的RNA剪接，其中包括SRSF1（包括SRSF1）的子集，核和细胞质之间的穿梭，影响后切割过程。然而，这一点的生理意义尚不清楚。在这里，我们使用基因组编辑来敲入SRSF1中的核保留信号（NRS），以创建具有仅保留在细胞核中的SRSF1蛋白的小鼠模型。srsf1 NRS/NRS突变体显示出小体型，脑积水和免疫力精子，这些特征与纤毛缺陷有关。我们观察到了一部分mRNA的子集的翻译减少，并降低了参与多重生成的蛋白质的丰富度，并且在该小鼠模型中得出的细胞和组织中纤毛超微结构和运动性的破坏。这些结果表明，如此处观察到的，在高细胞需求的背景下，在高细胞需求的背景下，SRSF1穿梭用于重新编程基因表达网络。
反义寡核苷酸
核酸有两种形式：脱氧核糖核酸 (DNA) 和核糖核酸 (RNA)。RNA 的结构多种多样，可分为信使 RNA（mRNA，编码蛋白质）、非编码 RNA、转移 RNA (tRNA)、核糖体 RNA (rRNA) 和长链非编码 RNA (lncRNA) – DNA 是一种更稳定的分子 [1]。DNA 中的遗传信息编码为 RNA，即转录，然后翻译成蛋白质。由于蛋白质的作用机制和化学特性，大多数现有药物（如小分子和抗体）主要针对蛋白质。近年来，可结合信使 RNA (mRNA) 的化合物的使用引起了越来越多的兴趣，因为抑制蛋白质表达有助于控制炎症和肿瘤疾病的病程。该领域的两种主要治疗方法是抑制 mRNA 翻译的反义寡核苷酸 (ASO) 和通过 RNA 干扰 (RNAi) 途径发挥作用的寡核苷酸 [2]。
miR-455-3p具有前列腺癌外周血中PSA的诊断潜力较高
前列腺癌（PCA）是全球男性尿液系统中常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年增加[1]。更糟糕的是，通常发生骨转移和复发，这使预后较差[2]。PCA的基本诊断包括直肠数字检查检测，血清前列腺植物抗原（PSA）检测，活检分析和组织学分析[3]。但是，很难通过这些方法来验证PCA的进展和非正常增生[4，5]。在细胞性的PSA结果中易受药物，炎症和良性前列腺病变的影响，导致PCA预后缺乏特异性和敏感性[6]。因此，找到新的临床诊断标记至关重要。microRNA（miRNA）是具有高保守性的单链非编码RNA。它们的长度约为18至22个核苷酸[7]。miRNA通过与Messenger RNA（mRNA）的3'未翻译区（UTR）中的序列结合而干扰蛋白质的翻译，从而降低了mRNA的稳定性或抑制跨文本基因的表达[8]。参与各种生理过程，例如细胞增殖和凋亡，在疾病中起着重要的调节作用，并且与各种肿瘤的发生密切相关[9-11]。近年来，循环miRNA作为各种疾病的诊断标记，由于其在监测方面的便利性[12-14]。但是，关于生物标志物的研究仍然不足。研究表明，循环miRNA是PCA诊断的互补候选生物标志物。随着测序技术的发展，生物信息学已被用来探索基因水平上各种疾病的病理机制。基因表达综合（GEO）数据库是一种在线基因芯片数据库的基因表达数据库[15]。基因图和微阵列用于筛选差异表达的miRNA（demirnas）和基因。本研究通过两个GEO数据集的相互作用分析确定了一个共同的目标miR-455-3p。然后分析 miR-455-3p与PCA中的临床特征的相关性，并用临床样品验证。进一步预测了miR-455-3p的下游结合基因。最后，为靶基因构建了蛋白质 - 蛋白相互作用（PPI）网络，并进行了基因和基因组（KEGG）途径分析的京都百科全书。
microRNA 在三阴性乳腺癌中的作用和...
摘要。乳腺癌已超过肺癌，成为全球女性最常见的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌 (TNBC) 是预后最差的乳腺癌类型。作为一种异质性疾病，TNBC 的发病机制涉及多种致癌途径，包括基因突变和信号通路改变的参与。微小 RNA (miRNA) 是小的内源性单链非编码 RNA，可与靶细胞 mRNA 的 3' 非翻译区结合，以负向调节这些特定 mRNA 的基因表达。因此，miRNA 参与细胞生长、发育、分裂和分化阶段。miRNA 还参与肿瘤发生、肿瘤生长和转移调控中的基因靶向，包括乳腺癌。同时，miRNA也调控信号通路的成分。本文详细介绍了近年来发现的miRNA在TNBC信号通路中的作用。还探讨了利用miRNA和人工智能进行乳腺癌双靶向治疗的新概念。
MCB/PMB C134 弹簧
MCB/PMB C134 旨在深入探究生物学中一个核心而复杂的主题。染色体生物学融合了遗传学、分子生物学、生物化学、生物物理学和细胞生物学的各个方面。虽然本课程没有特定的先决条件，但强烈建议您先修一些遗传学、细胞生物学和/或分子生物学课程（例如 MCB 100、102、140 和/或 104）。我们假设您已经了解分子生物学的“中心法则”；即遗传信息编码在 DNA 中，大多数基因都包含调控元件和蛋白质编码序列，这些序列会转录成 mRNA，进而被翻译成蛋白质。此外，对细胞组织和区室化以及 DNA 复制、转录和修复的基本了解也很重要，尽管我们将在课程中介绍更多细节。我们鼓励您充分利用在线资源（谷歌搜索、维基百科、iBiology 等）来帮助填补您的知识空白，就像每天工作的科学家所做的那样！
在人性线粒体复制过程中，DNA在体外重新建立
图1：（a）人mtDNA的示意图。mRNA，rRNA和tRNA的基因编码区分别显示为蓝色，绿色和橙色。主要的非编码区（NCR）显示为灰色。位于NCR中的两个转录启动子，轻链启动子（LSP）和重链启动子（HSP）。LSP负责1 mRNA和8个TRNA的转录。HSP负责12个mRNA，14个TRNA和2个RRNA的转录。重链复制的起始位点（Orih，O H）也位于NCR中，而光链（Oril，O l）的起始位置位于NCR以外，距LSP转录位点约2/3。（b）内部线粒体膜上氧化磷酸化（OXPHOS）的示意图。由mtDNA编码的蛋白质亚基以深蓝色突出显示。nd1、2、3、4、4l和5（紫色）是Oxphos复合物的亚基。CytB（橙色）是复合物III的亚基。Cox I，II和III（绿色）是复合物IV的亚基。ATP 6和ATP 8（黄色）是复合V的亚基。
PA 疫苗对话项目
流行的反疫苗推文：2% 的幼儿完全接种了新冠疫苗。2% 的符合条件的成年人接种了新的加强针。每个人都知道这些疫苗失败了。每个人。公共卫生官僚和政客撒谎的时间越长，最终的反噬就会越严重。https://t.co/69siaAHcqU ; 母乳喂养妇女被告知 - 一切都很好！然后这些女性被工作场所要求接种疫苗。那些没有接种疫苗的人被解雇了。任何表达担忧的人都被妖魔化为“反疫苗者”。现在“有必要谨慎”。@JAMAPediatrics https://t.co/vxETCSXliB ; 在一些哺乳期妇女的母乳中检测到了微量的 #COVID19 疫苗 mRNA。在母亲接种 COVID-19 疫苗后的前两天，有必要谨慎#breastfeeding 六个月以下的婴儿。#Research https://t.co/zH8nyLleVC #Research;在美国国立卫生研究院资助的一项试验中，一盒转基因蚊子成功地为人类接种了疫苗。这怎么会出错呢？！https://t.co/3sjUGcdrzl ;
使用基于CRISPR的设计器外显子插入
使用基因编辑技术将大型DNA片段的精确精确插入到体细胞中，以标记或修饰内源性蛋白质仍然具有挑战性。由非同源末端连接途径产生的非特异性插入/删除（Indels）使过程容易出错。此外，插入物不容易移动。在这里，我们描述了一种称为Crisp R介导的E Xon（Crispie）的方法，该方法可以使用基于CRISPR/CAS9的编辑精确，可逆地标记内源性蛋白质。crispie插入了设计器供体模块，该模块由编码内含子序列的蛋白质序列的外显子组成，并将其内含子序列置于目标基因的内含子位置。插入连接处的Indels将被剪接，而mRNA几乎没有错误。我们使用Crispie在体内在哺乳动物神经元中荧光标记内源性蛋白，并以前未能达到的效率。我们证明了此方法广泛适用，并且以后可以轻易删除插入物。Crispie允许具有高保真，效率和灵活性的蛋白质序列插入。
使用CAR-NK
嵌合抗原受体天然杀手（CAR-NK）细胞疗法被认为是治疗血液系统恶性肿瘤的一种有希望的方式，尤其是B细胞恶性肿瘤。在这项研究中，我们使用在专有的可容纳脂质纳米颗粒（LNP）中配制的抗CD19 CAR mRNA开发了“现成”抗CD19 CAR-NK细胞。在体外环境中评估了mRNA-LNP递送到脐带血（UCB）衍生的NK细胞和原代T细胞中的效率，这表明NK细胞中的递送效率较高。进一步的研究表明，内吞机制，大胞吐作用在有效转染NK细胞用LNP中起可能作用。然而，通过该mRNA-LNP平台产生的CAR-NK细胞对CD19 +靶细胞的细胞毒性显着增强，例如EGFP + Raji稳定细胞系和源自源自难治性/复发性B-Cell B-Cell急性急性淋巴细胞性白血病（B-All）患者的原发性恶性B细胞。这些发现强调了mRNA-LNP平台在推进反对B细胞恶性肿瘤的CAR-NK疗法方面的承诺。
表达胞嘧啶和腺嘌呤碱基编辑器的 mRNA 可有效介导体内和体外碱基校正
通过特异性校正治疗遗传病的概念几十年来一直是生物医学领域的焦点。理想的解决方案是提供一种精确的方法来永久修复此类突变而不会引入新的错误。早期的基因编辑尝试涉及使用锌指核酸酶、TALEN 和 CRISPR-Cas9 核酸酶在特定位点引入双链断裂，以刺激与外源供体 DNA 模板的同源重组以纠正缺陷。然而，这些技术也会以高频率引入插入/缺失。在这里，我们评估了瞬时 mRNA 治疗引入永久性单碱基编辑的潜力。碱基编辑器通过创新的改良 Cas9 系统提供了在体内纠正单点突变的潜力。胞嘧啶碱基编辑器 (CBE) 使用与胞嘧啶脱氨酶和尿嘧啶 DNA 糖基化酶抑制剂融合的 Cas9 切口酶。当引导链将胞嘧啶-鸟嘌呤碱基对导向基因组中的特定位置时，小窗口中的胞嘧啶-鸟嘌呤碱基对会高效地转化为胸腺嘧啶-腺嘌呤对，且插入/缺失最少。同样，腺嘌呤碱基编辑器 (ABE) 使用实验室进化的与 Cas9 切口酶融合的脱氧腺苷脱氨酶将腺嘌呤-胸腺嘧啶碱基对转化为胞嘧啶-鸟嘌呤对。与基于核酸酶的方法相比，使用碱基编辑器可增加靶向编辑频率，同时大大减少脱靶插入/缺失的形成。与病毒载体和质粒相比，mRNA 具有以下主要优势：1) 降低载体整合风险；2) 能够编辑难以转染的非分裂细胞，因为 mRNA 靶标是细胞质而不是细胞核；3) 可在体内重复给药，这对于病毒载体来说具有挑战性，因为衣壳存在免疫反应；4) 瞬时表达，这对于最大限度提高基因组编辑应用的特异性非常理想。在这项研究中，我们比较了 HEK293 细胞中经过序列优化、化学修饰的 CBE 和 ABE mRNA。Western blot 分析显示，与未修饰的 mRNA 相比，经过 5-甲氧基尿苷修饰、经过序列优化的 mRNA 表达更高。在培养细胞中，mRNA 的编辑频率高于质粒载体。我们展示了使用一个碱基编辑器 mRNA 同时编辑多个位点以及编辑以前无法访问的基因组位点的能力。这些结果证明了碱基编辑技术的深远潜力。最后，我们开发了一种小鼠模型，使用注射到小鼠受精卵中的 BE4max 变体 mRNA，该模型将用于在未来的研究中测试体内 ABE 校正。