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针对癌症中 mTOR 的挑战和新兴机遇 Kris C. Wood 1 和 J. Silvio Gutkind 2
我们最近对雷帕霉素靶点 (mTOR) 信号的机制及其在生长因子和营养感应、细胞代谢和生物能量学、蛋白质稳态以及转录和翻译控制交叉点上的作用获得了前所未有的了解。事实上，mTOR 在正常和恶性细胞生长中起着关键作用。然而，在癌症中药理学靶向 mTOR 的努力结果令人失望，尽管 mTOR 在大多数实体肿瘤中异常过度活跃，但很少有患者表现出临床益处。这种临床疗效降低的可能原因包括 (i) 在未选择的患者群体中分析这些药物的癌症类型中，生长选择性依赖 mTOR 的证据有限；(ii) 缺乏支持临床环境中癌症病变中生化 mTOR 抑制的研究；(iii) 对有利反应的预测价值的机制生物标志物和基因改变有限； (iv) 耐药机制的快速激活，包括垂直和水平补偿通路，导致 mTOR 抑制剂无效；(v) 临床 mTOR 抑制剂的机制限制；以及 (vi) 不良毒性，包括免疫调节作用。然而，从 mTOR 抑制剂在癌症中获批的适应症中吸取的经验教训、最近的临床试验和免疫能力强的临床前肿瘤模型中出现的结果以及对通路调控和药理学的新见解可以指导未来 mTOR 抑制策略的临床开发。
2022; 13(13): 3434-3443. doi: 10.7150/jca.77619 综述 PD-1/PD-L1 与 PI3K/AKT/mTOR 通路相互作用在程序性细胞癌中的临床意义
免疫检查点的发现为癌症治疗提供了新的线索。针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫治疗是近年来最热门的辅助治疗之一，已应用于包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种肿瘤治疗。然而，使用免疫检查点抑制剂不可避免地会出现副作用和耐药性等问题。PI3K/AKT/mTOR通路可能参与PD-L1表达的调控。PI3K/AKT/mTOR通路异常激活导致PD-L1蛋白翻译增加，而PD-L1过表达可以反过来激活PI3K/AKT/mTOR通路。 PI3K/AKT/mTOR通路通过下游蛋白4E-BP1、STAT3、NF- κ B、c-MYC、AMPK等能量状态异常调控PD-L1的转录后翻译，且PD-1/PD-L1轴对PI3K通路的调控涉及肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境两方面。针对PD-1/PD-L1的抑制剂已成功应用于胃肠道肿瘤和乳腺癌的治疗，同时，旁路激活导致的耐药性也明显影响临床进展，为获得更好的治疗效果和生存质量，多种治疗方式的联合应用具有重要的研究价值。本文就PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR通路在NSCLC进展和治疗中的相互作用进行综述，并总结其临床意义。 PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR通路在细胞内的相互作用提示PD-1/PD-L1抑制剂具有广泛的潜在应用前景，本文介绍了单克隆抗体PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合治疗的机制，以拓宽NSCLC的治疗选择。
复合库筛选协同药物组合：MTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目标：新药物的开发迫切需要用于改善骨肉瘤（OS）预后的新治疗策略。在这项研究中，我们试图确定OS新分子靶向剂的组合。材料和方法：使用了包含324种化合物的库。首次筛选，用每种化合物处理MG-63 OS细胞，并测量细胞活力。确定最佳候选化合物后，该化合物被包括在第二次筛选中。确定了最有效化合物的组合。检查了组合的抗增殖作用，并通过Western印迹分析评估了细胞信号传导机制。143B含OS的小鼠用于体内抗肿瘤测试。结果：在首次筛选中，选择硼替佐米作为有效药物。在第二次使用硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独的每种药物相比，与单一药物相比，这种组合对细胞增殖有协同抑制作用。与单一疗法相比，联合治疗增强了裂解的聚（ADP-核糖）聚合酶，caspase-3，caspase-8和caspase-9，磷酸-C-C-J-Jun N末端激酶和p38的水平。相反，C-MYC原始癌基因BHLH转录因子，survivin和phosho-cyclin d1的水平降低。组合有效诱导凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。在体内分析中，联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。结论：依维莫司和
化合物库筛选协同药物组合：mTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目的：迫切需要开发新药，以改善骨肉瘤 (OS) 的预后。在本研究中，我们试图确定针对骨肉瘤的新分子靶向药物组合。材料和方法：使用包含 324 种化合物的库。对于第一次筛选，用每种化合物处理 MG-63 OS 细胞并测量细胞活力。在确定最佳候选化合物后，将该化合物纳入第二次筛选。确定最有效化合物的组合。检查该组合的抗增殖作用，并通过蛋白质印迹分析评估细胞信号传导机制。使用 143B OS 小鼠进行体内抗肿瘤测试。结果：在第一次筛选中，硼替佐米被选为有效药物。在第二次与硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独使用这些药物的单一疗法相比，这种组合显示出对细胞增殖的协同抑制作用。与单药治疗相比，联合治疗提高了裂解多聚（ADP-核糖）聚合酶、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-8 和胱天蛋白酶-9、磷酸化 c-Jun N 端激酶和 P38 的水平。相反，c-MYC 原癌基因 bHLH 转录因子、survivin 和磷酸化细胞周期蛋白 D1 的水平降低。该组合有效诱导细胞凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合治疗显著抑制肿瘤生长。结论：依维莫司和
GLP-1受体激动剂调控PI3K/AKT/mTOR信号通路对结直肠癌细胞生物学行为的影响
结直肠癌（CRC）已成为发病率和死亡率较高的十大恶性肿瘤之一。由于缺乏良好的CRC筛查方案，大多数CRC患者在就诊时处于转移状态。常规治疗不能有效改善CRC患者的预后，靶向药物可以显著延长晚期患者的总体生存期。但单一药物使用可能导致获得性耐药及各种严重并发症。因此，联合靶向药物治疗是单一靶向药物治疗效果不佳的主要替代治疗方法，对于CRC的治疗具有重要的研究意义。因此本研究拟在细胞水平上体外培养CRC细胞株，并以GLP-1受体激动剂利拉鲁肽进行干预。通过检测细胞增殖、周期、迁移、侵袭、凋亡及相关mRNA和蛋白的表达，探讨利拉鲁肽对PI3K/Akt/mTOR信号通路及CRC细胞增殖、周期、迁移、侵袭、凋亡的影响。研究结果表明，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，阻滞CRC细胞周期，降低细胞增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡。
WisdomTree新经济地产基金
资产负债表：指公司资产负债表上的流动资产中的现金和现金等价物部分以及可用于购买新头寸的现金。债务与总市值之比：总债务与资本化比率是一种工具，用于衡量公司未偿还债务总额占公司总资本的百分比。该比率是公司杠杆率的指标，杠杆率是用于购买资产的债务。市值：市值 = 股价 x 流通股数。在按市值加权公司的方法中，价值最高的公司获得最高权重。房地产投资信托 (REIT)：投资结构包含一篮子不同的房地产风险敞口，无论是直接投资于房地产还是抵押贷款。回报主要与房地产价值的变化和租金收入有关。筛选：根据预定的标准调查股票是否有投资潜力。估值：指将股票的财务统计数据与其价格水平联系起来的指标，以确定某些属性（例如收益或股息）是便宜还是昂贵。
引用本文：Skolariki A、D'Costa J、Little M、Lord S。PI3K/Akt/mTOR 通路在介导内分泌抵抗中的作用：从概念到临床。Explo
内分泌治疗 (ET) 仍然是早期和晚期乳腺癌的主要全身治疗。在过去的 40 年里，3 类主要 ET 已被证实具有临床益处，并获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗乳腺癌：选择性雌激素受体调节剂 (SERM；他莫昔芬和托瑞米芬)；选择性雌激素受体降解剂 (SERD；氟维司群)；芳香化酶抑制剂（AI、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）[1,2]。然而，雌激素受体阳性 (ER +) 乳腺癌对 ET 的耐药性很常见，这仍然是一项重大的临床挑战。实验室和临床上已经评估了许多内分泌耐药机制，但迄今为止，仅针对细胞周期依赖性蛋白激酶 4 和 6 (CDK4/6) 和 PI3K/Akt/mTOR 信号传导轴的药物已成功转化为许可药物。在本综述中，我们描述了针对 PI3K/Akt/mTOR 通路的多种药物，这些药物已经并正在临床上用于治疗乳腺癌，但疗效各不相同
生长激素增加 BDNF 和 mTOR 表达...
1 澳大利亚新南威尔士州纽卡斯尔大学生物医学与药学学院及中风与脑损伤重点研究中心 2 澳大利亚新南威尔士州亨特医学研究所 3 瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院医学研究所 4 瑞典哥德堡萨尔格伦斯卡大学医院西约塔兰地区急症医学与老年医学系 5 澳大利亚新南威尔士州约翰亨特儿童医院儿科内分泌与糖尿病系 6 澳大利亚维多利亚州 NHMRC 中风康复与脑恢复卓越研究中心 7 澳大利亚新南威尔士州纽卡斯尔大学康复创新中心 8 新加坡南洋理工大学 LKC 医学院 9 瑞典哥德堡萨尔格伦斯卡大学医院西约塔兰地区专科医学系 10 莫纳什大学药学院马来西亚大学，雪兰莪州，马来西亚
TransformTO 净零战略的问责和管理框架
本报告提出了一个问责和管理框架（“框架”），以指导实施 TransformTO 气候净零战略，这是市议会的要求。它概述了两个咨询小组和管理流程的成立，这些小组和管理流程将指导该市负责任和包容地实施净零战略。此外，本报告概述了 TransformTO 净零战略向理事会的报告时间表以及持续的同行评审方法。市议会于 2021 年 12 月通过了 TransformTO 净零战略（IE26.16），旨在创建一个零碳、公平、健康、繁荣和有弹性的未来多伦多。市议会设定了到 2040 年实现全社区温室气体 (GHG) 净零排放的目标，并为 2030 年设定了雄心勃勃的中期目标。大约 5% 的温室气体排放由多伦多市政府直接负责并直接控制。为了成功解决其余 95% 的排放问题，各级政府、私营部门、非营利部门和居民必须共同确定适当的资源和机制，以实现全社区的气候目标。需要采取全城方法来实现净零排放和我们的 2030 年中期目标。要成功实现与气候相关的目标，还需要在设计和实施过程中注重公平和社会包容。市议会对这两个要素（全城方法和公平重点）的认可有助于形成本报告中提出的框架。该框架还受到 2019 年和 2021 年公众和利益相关者反馈的影响，这些反馈表明需要一个包容性的外部气候咨询小组来提供问责制和透明度，并充当有意义的全社区气候行动的催化剂。
