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靶向 PI3K/Akt/mTOR 通路
mTOR - 患有晚期激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌的绝经后妇女（与依西美坦联合使用）。 - 患有胰腺源性进行性神经内分泌肿瘤的成年人（不可切除、局部晚期或转移性疾病）。 - 患有晚期肾细胞癌的成年人。 - 患有肾血管平滑肌脂肪瘤和结节性硬化症的成年人（无需立即手术）。 - 治疗结节性硬化症患者的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（无法治愈性切除）。
mTOR 反馈回路介导“反弹”......
MET/AKT 轴驱动“闪光”效应。（A）EBC1 和 HS746T 细胞系用 JNJ-605 或 DMSO (VEH) 处理。在抑制剂停用 (WO) 后，在指定时间点 (h) 收获细胞。如左图所示，对顶部所示样品的总细胞裂解物进行免疫印迹。黑边矩形勾勒出印迹。虚线红色垂直线突出显示细胞系之间的分离，以便清晰查看。（B）未经处理或经 JNJ-605 处理的 EBC1 和 HS746T 细胞的共聚焦切片
PI3K/mTOR 是一种可治疗的基因...
弥漫性中线胶质瘤 (DMG)，包括脑干中诊断出的肿瘤（弥漫性内在性脑桥胶质瘤；DIPG），都是缺乏有效治疗的致命性脑肿瘤。CRISPR/Cas9 功能丧失基因缺失筛选分析确定 PIK3CA 和 MTOR 是患者衍生的 DIPG 模型中可靶向的分子依赖性，凸显了血脑屏障渗透性 PI3K/Akt/mTOR 抑制剂 paxalisib 的治疗潜力。在人类等效最大耐受剂量下，用 paxalisib 治疗的小鼠经历了全身葡萄糖反馈和胰岛素水平升高，与使用 PI3K 抑制剂的患者相当。为了利用遗传依赖性并克服耐药性，同时保持依从性和治疗效果，我们将 paxalisib 与抗高血糖药物二甲双胍联合使用。二甲双胍恢复了葡萄糖稳态并降低了体内胰岛素受体的磷酸化，这是 PI3K 抑制剂耐药的常见机制，从而延长了原位模型的生存期。用 paxalisib 治疗的 DIPG 模型增加了钙激活的 PKC 信号传导。脑渗透性 PKC 抑制剂 enzastaurin 与 paxalisib 联合使用，协同延长了多种原位患者来源和免疫功能正常的同基因移植模型的生存期；与二甲双胍和标准护理放射治疗联合使用可增强益处。使用空间转录组学和 ATAC-Seq 评估治疗适应性，确定髓鞘形成和肿瘤免疫微环境串扰的变化。总的来说，这项研究确定了我们认为具有临床意义的 DIPG 治疗组合策略。
mTOR 通路在肝癌中的作用
原发性肝癌，包括肝细胞癌 (HCC) 和肝内胆管癌 (iCCA)，是全球范围内致死率极高且常见的肿瘤，且几乎没有有效的治疗方法。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 复合物是细胞生长和代谢的中心调节器，它能够整合来自氨基酸、营养物质和细胞外信号的输入。mTOR 蛋白被整合到两个不同的复合物中：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 (mTORC1) 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 2 (mTORC2)。具体而言，mTORC1 调节蛋白质合成、葡萄糖和脂质代谢以及自噬，而 mTORC2 通过调节 AGC 丝氨酸/苏氨酸激酶家族，尤其是 AKT（蛋白激酶 B）蛋白来促进肝脏肿瘤发生。在人类 HCC 和 iCCA 样本中，基因组学分析揭示了 mTOR 复合物频繁失调的情况。体外和体内研究均已证明 mTORC1 和 mTORC2 在肝肿瘤发展和进展中起着关键作用。第一代 mTOR 抑制剂在肝肿瘤治疗中的有效性已得到评估，但结果并不令人满意。当前的研究工作致力于生成更有效的 mTOR 抑制剂并确定用于患者选择和新型联合疗法的生物标志物。在这里，我们全面回顾了导致肝癌中失调的 mTOR 信号级联的机制、mTOR 通路促进 HCC 和 iCCA 分子发病机制的机制、治疗策略以及有效抑制肝癌治疗中的 mTOR 所需克服的挑战。总之：失调的 mTOR 信号对 HCC 和 iCCA 分子发病机制有显著贡献。mTOR 抑制剂（可能与其他药物联合使用）可能对人类肝肿瘤的亚群有效。
破译MTOR信号传导的复杂作用和...
哺乳动物/mTOR是丝氨酸 - 硫代激酶。它控制了哺乳动物细胞的许多重要功能，例如细胞存活和蛋白质合成[4]。在2000年代初期，神经科学家开始对MTOR目标的兴趣。4E结合蛋白和P70核糖体S6蛋白激酶1最初研究[5]。在确定MTOR在神经元形态发生，生存和分化中的作用后不久，靶标开始流行，许多科学家在PD和Alzheimer病（AD）等不同疾病中观察到了其在不同疾病中的作用。与MTOR相关的生理状况和神经病理列表迅速增加，但是对MTOR调节及其神经元中其细胞效应子的透彻了解仍然难以捉摸。自噬，翻译，细胞信号传导，转录和细胞骨架动力学都受MTOR活性变化的影响[6]。根据新的研究，MTOR的过表达与PD的发病机理有关[7,8]。结果，mTOR可能是PD的可能治疗靶标之一[9]。MTOR活动很有争议。它具有
自噬，胰岛素和pi3k/akt/mtor
埃及大学本ha大学，本ha大学，埃及b临床实验室科学系，临床实验室科学系，医学科学学院，哈弗阿拉伯哈弗尔大学，沙特阿拉伯c临床实验室科学系，临床实验室科学系应用学院，应用程序，医学系免疫学，应用科学拼贴，Alkharj E生物学系，科学学院，Hafr Al Batin，P。O. Box 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。 农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt埃及大学本ha大学，本ha大学，埃及b临床实验室科学系，临床实验室科学系，医学科学学院，哈弗阿拉伯哈弗尔大学，沙特阿拉伯c临床实验室科学系，临床实验室科学系应用学院，应用程序，医学系免疫学，应用科学拼贴，Alkharj E生物学系，科学学院，Hafr Al Batin，P。O. Box 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。 农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt埃及大学本ha大学，本ha大学，埃及b临床实验室科学系，临床实验室科学系，医学科学学院，哈弗阿拉伯哈弗尔大学，沙特阿拉伯c临床实验室科学系，临床实验室科学系应用学院，应用程序，医学系免疫学，应用科学拼贴，Alkharj E生物学系，科学学院，Hafr Al Batin，P。O. Box 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。 农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt埃及大学本ha大学，本ha大学，埃及b临床实验室科学系，临床实验室科学系，医学科学学院，哈弗阿拉伯哈弗尔大学，沙特阿拉伯c临床实验室科学系，临床实验室科学系应用学院，应用程序，医学系免疫学，应用科学拼贴，Alkharj E生物学系，科学学院，Hafr Al Batin，P。O. Box 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。 农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt埃及大学本ha大学，本ha大学，埃及b临床实验室科学系，临床实验室科学系，医学科学学院，哈弗阿拉伯哈弗尔大学，沙特阿拉伯c临床实验室科学系，临床实验室科学系应用学院，应用程序，医学系免疫学，应用科学拼贴，Alkharj E生物学系，科学学院，Hafr Al Batin，P。O.Box 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。 农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egyptBox 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egyptBox 1803，Hafr Al Batin 31991，沙特阿拉伯O干细胞单位，医学院，Benha University，Benha University，埃及P Benha国立大学，医学院。 埃及曼苏拉大学曼苏拉大学曼苏拉大学Q Q Keele University，英国Q解剖学系Box 1803，Hafr Al Batin 31991，沙特阿拉伯O干细胞单位，医学院，Benha University，Benha University，埃及P Benha国立大学，医学院。埃及曼苏拉大学曼苏拉大学曼苏拉大学Q Q Keele University，英国Q解剖学系
DNA损伤和癌症耐药性的代谢机制
摘要雷帕霉素的哺乳动物靶标（MTOR）是调节营养感应，细胞生长，代谢和衰老的最重要的信号通路之一。通过调节蛋白质合成，自噬，线粒体功能和代谢健康，已证明MTOR途径，尤其是MTOR复合物1（MTORC1）（MTORC1）（MTORC1）。MTOR途径也从心脏发展，成长和成熟以及心脏稳态维持中起着关键作用。MTORC1信号的过度激活在衰老和许多与年龄相关的病理中有充分的文献记录，包括与年龄相关的心脏功能障碍和心力衰竭。 通过卡路里限制或雷帕霉素抑制MTORC1不仅可以延长寿命，还可以恢复心脏中年轻的表型。 在本文中，我们回顾了心脏衰老的模型，并强调了MTORC1途径对有机体和心脏衰老的影响的最新进展，尤其是在果蝇和小鼠中。 我们专注于调节蛋白质合成的下游信号通路S6激酶和4EBP1，以及调节自噬的ULK1及其相关途径。 还讨论了与MTOR复合物2（MTORC2）的相互作用及其在心脏衰老中的潜在作用。MTORC1信号的过度激活在衰老和许多与年龄相关的病理中有充分的文献记录，包括与年龄相关的心脏功能障碍和心力衰竭。通过卡路里限制或雷帕霉素抑制MTORC1不仅可以延长寿命，还可以恢复心脏中年轻的表型。在本文中，我们回顾了心脏衰老的模型，并强调了MTORC1途径对有机体和心脏衰老的影响的最新进展，尤其是在果蝇和小鼠中。我们专注于调节蛋白质合成的下游信号通路S6激酶和4EBP1，以及调节自噬的ULK1及其相关途径。还讨论了与MTOR复合物2（MTORC2）的相互作用及其在心脏衰老中的潜在作用。
MTOR信号传导肺血管疾病
摘要：肺动脉高压（PAH）是一种进行性致命疾病，无法治愈。PAH的确切致病机制是复杂且知之甚少的，但是许多异常表达的基因和调节途径有助于持续的血管收缩和远端肺动脉的血管重塑。雷帕霉素（MTOR）的哺乳动物靶标是与调节细胞增殖，迁移，分化和蛋白质合成有关的主要信号通路之一。 在这里，我们将描述MTOR复合物1和2之间的典型MTOR途径，结构和功能差异，以及与PAH开发的其他重要信号级联的串扰。 将讨论MTOR在肺动脉平滑肌和内皮细胞中对增殖，迁移，表型过渡和基因调节的贡献，在肺血管重塑和持续血管收缩中的致病作用。 尽管我们阐明了PAH的病因学和发病机理在过去的两个几十年中，但缺乏有效的治疗剂来治疗代表重要的未满足临床需求的PAH患者。 在这篇综述中，我们将探讨使用MTOR信号级联抑制剂治疗PAH的可能性和治疗潜力。哺乳动物靶标是与调节细胞增殖，迁移，分化和蛋白质合成有关的主要信号通路之一。在这里，我们将描述MTOR复合物1和2之间的典型MTOR途径，结构和功能差异，以及与PAH开发的其他重要信号级联的串扰。将讨论MTOR在肺动脉平滑肌和内皮细胞中对增殖，迁移，表型过渡和基因调节的贡献，在肺血管重塑和持续血管收缩中的致病作用。尽管我们阐明了PAH的病因学和发病机理在过去的两个几十年中，但缺乏有效的治疗剂来治疗代表重要的未满足临床需求的PAH患者。在这篇综述中，我们将探讨使用MTOR信号级联抑制剂治疗PAH的可能性和治疗潜力。
皮肤病学中雷帕霉素（MTOR）抑制剂的哺乳动物靶标
雷帕霉素途径的哺乳动物靶标MTOR蛋白属于磷酸肌醇3-激酶（PI3K）家族及其信号通路是细胞代谢，增殖和分化，免疫系统调节和自噬机制的关键调节剂。3 MTOR蛋白与其他蛋白质结合，形成两种多蛋白络合物，即mTOR-complex 1和MTOR-COMPEMPERX 2，具有不同的组成和信号传导功能。如图1所述，mtor-complex 1对雷帕霉素敏感且对缺氧敏感，营养缺乏脱氧核糖核酸损伤。它由阳性调节剂组成，例如G蛋白β-亚基样蛋白和两个阴性调节剂Proline富含Akt蛋白40 kDa，以及含Dep域的MTOR相互作用蛋白。MTOR-COMPERX 2是一种对雷帕霉素不敏感的复合物，由m-tor，哺乳动物应激激活的蛋白激酶相互作用的雷帕霉素不敏感的伴侣组成，G蛋白β亚成蛋白和deptor。
针对HER2阳性乳腺癌的MTOR和糖酵解
简单摘要：由于HER2细胞表面蛋白的高水平，大约三分之一的乳腺癌被分类为HER2阳性。靶向HER2的药物主要是成功的，但是一旦治疗完成，这种类型的癌症就会以高频回来。高水平的HER2还会导致雷帕霉素（MTOR）和增强葡萄糖代谢的机理靶标的激活升高，这两者都支持癌症的生长。基于此，已经开发出一种药物来阻止MTOR并在临床研究中或与针对HER2的药物结合进行测试。这些治疗方法是成功的，但具有更大的毒性作用，并且癌症恢复的可能性更高。使用在HER2阳性乳腺癌患者中模仿葡萄糖剥夺的药物尚未进行测试；然而，临床前研究表明，通过将模仿葡萄糖剥夺与MTOR抑制剂的药物相结合，可以减少HER2阳性乳腺肿瘤。