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在 NSCLC 中同时靶向 PIM 激酶和 PI3K/mTOR
1 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院三一转化医学研究所临床医学系；gillianmoore@rcsi.ie（GM）；lightnec@tcd.ie（CL）；elbais@tcd.ie（SE）；scuffe@stjames.ie（SC）2 爱尔兰都柏林皇家外科医学院药学与生物分子科学学院 3 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院组织病理学系；bradyl4@tcd.ie（LB）；snicholson@stjames.ie（SN）；stephen.finn@tcd.ie（SPF）4 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院心胸外科系；rryan@stjames.ie（RR）； kaosulli@me.com (KEO) 5 昆士兰科技大学亚历山德拉公主医院、转化研究所和生物医学科学学院、健康与生物医学创新研究所，布里斯班，昆士兰州 4102，澳大利亚；Kenneth_OByrne@health.qld.gov.au 6 西班牙国家癌症研究中心 (CNIO) 实验治疗计划，C/Melchor Fern á ndez Almagro 3，28029 马德里，西班牙；cblanco@cnio.es 7 Inflection Biosciences Ltd.，Blackrock Co.，都柏林，爱尔兰；moneill@inflectionbio.com 8 伦敦大学学院外科和介入科学系，伦敦 WC1E 6BT，英国；s.heavey@ucl.ac.uk * 通信地址：gatelyk@tcd.ie
MTOR抑制剂的血液学毒性是温和的，剂量... 叙事回顾了蒂尔扎epatide在解决2型糖尿病和肥胖管理中的作用的临床证据
在一个人[2]中。大约有90％的TSC患者患有中枢神经系统表现，例如癫痫，智障，自闭症谱系障碍和/或注意力缺陷/多动障碍[也称为TSC相关的神经精神疾病（TAND）] [3，4]。在2021年，国际结节硬化共识小组更新了TSC诊断标准，监视和管理建议[5]。多年的研究和临床试验允许将MTOR抑制剂引入两种TSC的分类。现有1的研究证实了依维莫司（Everolimus）的有效性和安全性，作为亚依赖性巨型细胞星形胶质细胞（SEGA）的患者的治疗选择[6]。现有2的研究表明，依维莫司是与TSC相关的肾血管肌瘤的有效治疗方法。《现有2研究》中最常见的药物不良事件是口腔炎，鼻咽炎和痤疮样皮肤病变。血液学并发症报告了一小部分患者。最常见的是贫血（n = 10，13％）和白细胞减少症（n = 8，10％）。然而，没有任何案例被归类为3+，正如公共术语标准（CTCAE）（CTCAE），版本3.0（CTCAE v3.0）所定义的[7，8]。我们的大型研究结果表明，可以使用MTOR抑制剂的维持剂量来最大程度地减少依维莫司治疗的不良影响，同时对SEGA进行充分控制[9]。这项研究的目的是评估在标准剂量治疗期间因SEGA肿瘤和降低剂量后，因SEGA肿瘤而受到的TSC患者的血液学参数的影响。
结节性硬化症中的产前 mTOR 抑制剂
摘要：背景：结节性硬化症 (TSC) 可在产前出现，通常伴有心脏横纹肌瘤，如果肿瘤较大，则可能导致胎儿积水和心输出量减少等并发症。正在研究使用 mTOR 抑制剂对这些病变进行产前治疗，该抑制剂已获批用于治疗其他 TSC 表现。我们推测 mTOR 抑制剂可能有助于控制或预防其他 TSC 相关疾病，特别是癫痫和中枢神经系统病变等神经系统问题，从而可能改善神经发育结果。然而，产前 mTOR 治疗的安全性仍然令人担忧，尤其是对于胎儿发育而言，而且关于神经系统结果的数据有限。方法：我们使用 PubMed、EMBASE 和 Cochrane CENTRAL 进行了文献综述，重点关注涉及 mTOR 抑制剂用于产前 TSC 管理的研究。搜索包括病例报告和系列研究，涉及被诊断为 TSC 或有心脏横纹肌瘤等早期表现的孕妇。关键词包括“mTOR 抑制剂”、“雷帕霉素”、“结节性硬化症”、“产前”和“横纹肌瘤”。结果：确定了三项产前小鼠研究和八篇关于十名接受 mTOR 抑制剂治疗的孕妇的论文。结论：文献证实，产前 mTOR 抑制剂可以减少心脏横纹肌瘤。然而，需要进一步研究以探索其更广泛的潜力，特别是在预防神经系统并发症方面，同时仔细考虑其对宫内生长和神经发育的影响。
生长激素增加 BDNF 和 mTOR 表达...
1 澳大利亚新南威尔士州纽卡斯尔大学生物医学与药学学院及中风与脑损伤重点研究中心 2 澳大利亚新南威尔士州亨特医学研究所 3 瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院医学研究所 4 瑞典哥德堡萨尔格伦斯卡大学医院西约塔兰地区急症医学与老年医学系 5 澳大利亚新南威尔士州约翰亨特儿童医院儿科内分泌与糖尿病系 6 澳大利亚维多利亚州 NHMRC 中风康复与脑恢复卓越研究中心 7 澳大利亚新南威尔士州纽卡斯尔大学康复创新中心 8 新加坡南洋理工大学 LKC 医学院 9 瑞典哥德堡萨尔格伦斯卡大学医院西约塔兰地区专科医学系 10 莫纳什大学药学院马来西亚大学，雪兰莪州，马来西亚
针对癌症中 mTOR 的挑战和新兴机遇
我们最近对 mTOR 信号传导及其在生长因子和营养感应、细胞代谢和生物能量学、蛋白质稳态以及转录和翻译控制交叉点上的作用有了前所未有的了解。事实上，mTOR 在正常和恶性细胞生长中起着关键作用。然而，在癌症中药物靶向 mTOR 的努力结果令人失望，尽管 mTOR 在大多数实体肿瘤中异常过度活跃，但很少有患者表现出临床益处。临床疗效降低的可能原因包括 1) 在未选择的患者群体中分析这些药物的癌症类型中，选择性依赖 mTOR 生长的证据有限；2) 缺乏支持临床环境中癌症病变中生化 mTOR 抑制的研究；3) 预测良好反应的机制生物标志物和基因改变有限；4) 耐药机制的快速激活，包括垂直和水平补偿途径导致 mTOR 抑制剂无效；5) 临床 mTOR 抑制剂的机制局限性； 6) 不良毒性，包括免疫调节作用。然而，从 mTOR 抑制剂在癌症中获批的适应症中吸取的经验教训、最近的临床试验和免疫能力强的临床前肿瘤模型的新结果以及对通路调控和药理学的新见解可以指导未来 mTOR 抑制策略的临床开发。
胶质母细胞瘤中 mTOR 抑制的坎坷之路
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种 IV 级星形细胞瘤，是一种预后不良的致命脑肿瘤。尽管 GBM 的分子生物学最近取得了进展，但神经肿瘤学家可用于改善 GBM 患者生存率的治疗选择非常有限。与 GBM 发病机制有关的主要信号通路是雷帕霉素的机制靶点 (mTOR)。在临床前阶段，使用第一代 mTOR 抑制剂靶向 mTOR 通路的尝试似乎很有希望；然而，由于 GBM 的异质性、治疗逃逸机制、血脑屏障、药物相关毒性以及临床试验设计不完善等原因，临床试验结果令人失望。下一代 mTOR 抑制剂的开发及其在临床试验中的当前评估为实现 mTOR 抑制剂在 GBM 中的临床潜力带来了新的希望。与此同时，研究也在不断加深我们对胶质母细胞瘤中 mTOR 信号失调、其下游效应及其与其他信号通路相互作用的理解。因此，针对胶质母细胞瘤中的 mTOR 进行治疗最终是卓有成效还是徒劳无功仍有待观察。
AKT/MTOR诱导治疗中的线粒体凋亡
在Zantoxylum属中发现的几种生物碱已显示出显着的抗癌活性。然而，以前尚未报道乙氧基氯抗菌（ETH）的抗肿瘤作用。细胞活力，菌落形成，凋亡和细胞周期分析，细胞内和活性氧（ROS），线粒体膜电位（MMP）对SW480细胞的ETH水平。皮下移植的SW480细胞模型用于确定ETH对体内肿瘤生长的影响。炎症水平，血管生成因子，病理观察，定量反向转录PCR（QRT-PCR），定量蛋白质组学，代谢物概况和蛋白质印迹。它发现ETH在体外显着抑制了SW480和HT29细胞的增殖，对SW480细胞的抑制作用更强。因此，随后的研究集中在SW480细胞上。在体外，我们观察到ETH在G0/G1期停滞了细胞周期，MMP水平降低，细胞ROS水平升高和诱导的线粒体凋亡。体外，ETH显着抑制了肿瘤的增殖和转移，并调节血清中血管生成和炎症因子的分子水平，以及肿瘤组织中的凋亡蛋白。血清蛋白质组学表明，差异蛋白主要参与PI3K/ AKT/ MTOR途径，包括层粘连蛋白β1（LAMB1）和I型胶原蛋白（COL1A1）。代谢组学表明，在ETH干预后，显然，由PI3K/AKT/MTOR途径调节的许多异常水平的代谢产物显然会逆转正常水平。两组之间的相关性分析表明，PI3K/AKT途径中的不同蛋白，尤其是乳酸脱氢酶B（LDHB）和谷胱甘肽合成酶（GSS）可以与大多数不同的代谢物相互作用。总而言之，ETH通过抑制PI3K/AKT/MTOR途径的激活来发挥抗肿瘤作用，从而激活线粒体凋亡。ETH在未来缓解结肠癌患者的药物开发中可能会考虑。
MTOR途径基因MTOR，RHEB，DEPDC5，PTEN和TSC1对皮质神经元发育和功能有收敛性和不同影响
。cc-by-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年1月6日。 https://doi.org/10.1101/2023.08.11.553034 doi：Biorxiv Preprint
针对乳腺癌的PI3K/AKT/MTOR途径
乳腺癌（BC）仍然是女性最常见的癌症。尽管癌症生物学和治疗方面的知识增加，但卑诗省是全球癌症死亡率的第五个原因[1]。开发卑诗省管理的精密医学是一个吸引人的概念；但是，主要的科学和后勤挑战阻碍了其在诊所中的实施。突变驱动因素的识别仍然是最大的挑战，因为除少数例外，例如雌激素受体（ER）或人表皮生长因子受体2（HER2），没有其他经过验证的BC肿瘤发生的致癌驱动因素。值得注意的是，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素（MTOR）途径是涉及处理失败的重要信号通路。途径放松管制的主要原因是PIK3CA突变，AKT突变或Tensin同源物（PTEN）损失[2]。途径失调是内分泌抗性的已知机制，以及抗HER2靶向剂的耐药性[3-7]。PI3K/AKT/MTOR突变在BC激素受体阳性（HR+）BC中更为频繁[5]。因此，正在研究几种靶向药物，以恢复PI3K/AKT/MTOR途径活动。目前，只有两种靶向药物用于治疗MBC患者，包括HR+/HER2阴性（HER2-）疾病。第一个是基于Bolero 2试验结果的MTOR抑制剂Everolimus，是MTOR抑制剂，并与Exemestane批准[8，9]。第二个是Alpelisib，最近在耐内分泌的PI3K突变的HR+转移性（M）BC中批准了与Fulvestrant相结合[10]。
共同靶向FASN和MTOR抑制紫菜素黑色素瘤的生长
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