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用BRAF抑制剂招募型肿瘤靶向疗法激活了树突状细胞，以促进黑色素瘤的肿瘤免疫力
抽象的背景肿瘤靶向疗法会引起令人印象深刻的肿瘤消退，但耐药的出现限制了患者的长期生存益处。几乎没有有关髓样细胞网络的作用，尤其是在肿瘤靶向治疗过程中的树突状细胞（DC）的信息。方法，我们研究了肿瘤微环境（TME）（TME）和DYMM.3A临床瘤小鼠模型中的治疗介导的免疫学变化（TME）和淋巴结淋巴结（LN）（LN）（使用V-Raf Merine sarcoma sarcomAcomAcomAcomAcomAma viral Oncogene vyry b（braf）v600e v600e vyror intertortiation from-dimantiation frout in Cymantion v600e v600e vyror intertination cy in多重免疫组织化学。这与RNA测序和细胞因子定量相辅相成，以表征肿瘤的免疫状态。通过在肿瘤小鼠中耗尽CD4 +或CD8 + T细胞来研究T细胞在肿瘤靶向治疗过程中的重要性。肿瘤抗原特异性T细胞反应的特征是在体内T细胞增殖测定中进行，并使用缺乏CDC1的BATF3 - / - 小鼠评估常规1型DC（CDC1）对肿瘤靶向治疗期间T细胞免疫的贡献。结果我们的发现表明，BRAF抑制剂治疗增加了肿瘤免疫原性，这反映了与免疫激活相关的基因上调。T细胞增添的TME包含更高数量的活化的CDC1和CDC2，还包含表达CCR2的单核细胞。同时，靶向肿瘤的治疗增强了肿瘤排出的LN迁移，活化的DC亚群的频率。更重要的是，我们在肿瘤和LN中确定了表达FC伽马受体I（FCγRI）/CD64的CDC2群体，该群体显示出高水平的CD40和CCR7，表明参与T细胞介导的肿瘤免疫。仅在CDC1缺陷小鼠模型中仅部分损失治疗反应而强调了CDC2的重要性。CD4 +和CD8 + T细胞对于治疗反应都是必不可少的，因为它们各自的耗竭受损的治疗
BRAF 抑制剂肿瘤靶向治疗可募集激活的树突状细胞来增强黑色素瘤的肿瘤免疫力
摘要 背景 肿瘤靶向治疗可显著减少肿瘤，但耐药性的出现限制了患者的长期生存益处。关于髓系细胞网络，尤其是树突状细胞 (DC) 在肿瘤靶向治疗中的作用的信息很少。方法在这里，我们使用高维多色流式细胞术结合多重免疫组织化学技术，研究了 D4M.3A 临床前黑色素瘤小鼠模型（携带 V-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B (BRAF) V600E 突变）中肿瘤微环境 (TME) 和肿瘤引流淋巴结 (LN) 中治疗介导的免疫改变。辅以 RNA 测序和细胞因子定量来表征肿瘤的免疫状态。通过消耗荷瘤小鼠的 CD4 + 或 CD8 + T 细胞，研究了 T 细胞在肿瘤靶向治疗中的重要性。通过进行体内 T 细胞增殖试验来表征肿瘤抗原特异性 T 细胞反应，并使用缺乏 cDC1 的 Batf3 −/− 小鼠评估常规 1 型 DC (cDC1) 在肿瘤靶向治疗期间对 T 细胞免疫的贡献。结果我们的研究结果表明，BRAF 抑制剂疗法增加了肿瘤的免疫原性，这反映在与免疫激活相关的基因的上调上。T 细胞发炎的 TME 包含更多数量的激活 cDC1 和 cDC2，但也包含表达 CCR2 的炎性单核细胞。同时，肿瘤靶向治疗提高了肿瘤引流淋巴结中迁移、激活的 DC 亚群的频率。更重要的是，我们在肿瘤和淋巴结中发现了一个表达 Fc γ 受体 I (Fc γ RI)/CD64 的 cDC2 群体，其显示高水平的 CD40 和 CCR7，表明参与 T 细胞介导的肿瘤免疫。 cDC2 的重要性在于，在 cDC1 缺陷小鼠模型中，治疗反应仅部分丧失。CD4 + 和 CD8 + T 细胞对于治疗反应至关重要，因为它们各自的耗竭会损害治疗
临床高风险中脑形态计量学的规范性建模
英国利物浦＆利物浦大学的clatterbridge癌症中心NHS基金会信托基金会，英国利物浦大学，英国利物浦B利物浦临床试验中心利物浦大学，利物浦，英国C C Cambridge大学医院英国格拉斯哥的苏格兰癌症中心的Beatson West c charit'e大学 - 柏林，柏林，德国柏林，德国G Velindre NHS NHS Trust，Velindre Cancer Center，Cardiff，Cardiff，英国H皇家德文郡和埃克塞特NHS NHS Foundation，Exeter，Exeter，Exeter，Exeter，UK I皇家Marsden NHS Foundation Trust，皇家Marscen Foundation，Southm ofern Marsdon Hosits the Royal Marscen，UK SOUNTEN，UK SONTEN，UK STAMP，UK STAMP K大学医院伯明翰NHS基金会信托基金会，英国伯明翰女王伊丽莎白医院，克里斯蒂NHS基金会信托基金会，克里斯蒂医院，曼彻斯特，英国曼彻斯特市克里斯蒂医院利物浦实验性癌症医学中心，利物浦大学，英国利物浦
有丝分裂计数能否改善黑色素瘤患者的个性化预后？
许多研究表明，有丝分裂率可能是黑色素瘤患者预后不良的预测因素。这项研究的目的是研究有丝分裂率是否与其他预后临床和解剖学特征有关。调整了其他解剖学特征后，我们验证了有丝分裂数量的预后价值，确定该变量在哪种人群亚组中可能对3年死亡率具有更大的预后意义。Veneto癌症注册中心（Registro tumori del Veneto-RTV），这是一个基于人口的高分辨率数据集，涵盖了约490万居民的区域人口，作为该分析的临床数据源。纳入标准包括2015年RTV记录的所有入侵性皮肤恶性黑色素瘤的事件（1,050例）和2017年（1,205例）（1,205例）。有丝分裂类别由Kaplan - Meier曲线表示，用于短期整体生存。COX回归计算了多变量模型中的危险比，以评估不同有丝分裂速率截止的独立预后作用。The results indicate that the mitotic rate is associated with other survival prognostic factors: the variables comprising the TNM stage (e.g., tumor thickness, ulceration, lymph node sta- tus and presence of metastasis) and the characteristics that are not included in the TNM stage (e.g., age, site of tumor, type of morphology, growth pattern and TIL).此外，这项研究表明，即使对这些预后因素进行了调整，也会每mm 2
肠道菌群与皮肤黑色素瘤之间的因果关系：孟德尔随机研究
黑色素瘤是一种来自黑色素细胞的恶性肿瘤，主要在包括皮肤，眼睛的脉络膜和瘦素的各个位置呈现。这种疾病的区别是预后不佳，侵入性明显和生存的可能性降低。尽管皮肤黑色素瘤（CM）仅占所有皮肤恶性肿瘤的约5％，但其转移和扩散的趋势广泛造成与皮肤癌有关的所有死亡人数的80％以上（Siegel等人，2022年）。最近，全世界的黑色素瘤患病率显着增加，尤其是在西方国家，使其成为高加索血统人群中杰出的癌症。黑色素瘤基础的精确病因机制尚未完全理解。目前，人们认识到，许多因素，例如遗传，种族，外部影响，紫外线暴露，皮肤肤色和各种生活方式因素，可能有可能有助于黑色素瘤的发展。在过去的几年中，学术讨论集中在肠道微生物组和皮肤健康之间的联系，强调存在肠道微生物群的存在。尽管如此，这些研究的观察性质在建立因果关系时构成了挑战。因此，这项研究的目的是评估肠道微生物组和CM之间的因果关系。在当代时代，人们越来越强调人类有机体内肠道微生物组的实际意义，承认其作为参与宿主代谢过程的附加代谢器官的功能（Zhu等，2010）。同时，肠道微生物组及其代谢副产品在宿主生物体内的免疫系统稳态中扮演着关键的作用，因为它们促进免疫系统的成熟，引起免疫反应并调节免疫细胞功能（Thomas等，2017）。最近进行的研究发现了肠道菌群与癌症发育的可能性之间的可能联系（He等，2022； Wei等，2022； Yinhang等，2022）。作者Zitvogel等人。（2017）进行了研究，揭示了特定元素与肠道菌群的数量之间存在相关性，以及九种重要类型的癌症的发展，包括口腔，肺，头颈部和颈部鳞状细胞癌，乳腺癌，乳腺癌和胰腺癌。值得注意的是，已经发现肠道微生物群的变化与Pd-1/pd-L1抑制剂的不良反应有关（Routy等，2018）。Matson等。 （2018）对接受ICI疗法的黑色素瘤患者收集的粪便样品进行了宏基因组检查，该样品揭示了双杆菌牛皮菌，粪肠球菌，Matson等。（2018）对接受ICI疗法的黑色素瘤患者收集的粪便样品进行了宏基因组检查，该样品揭示了双杆菌牛皮菌，粪肠球菌，
飞秒脉冲激光光动力疗法激活黑色素并消除恶性黑色素瘤
光动力疗法（PDT）依赖于一系列导致细胞死亡的光学和光化学反应。虽然对各种癌症有效，但由于黑色素的高光吸收，PDT在治疗色素黑色素瘤方面的成功率较低。在这里，使用〜100 fs脉冲的近近红外激光光对光子坐骨的2-光子激发（2p -pdt）来解决此限制。使用色素和非有色的鼠类黑色素瘤克隆细胞系在体外阐明黑色素在启用而不是阻碍2p -PDT中的关键作用。比较了临床光敏剂（visudyne）和卟啉二聚体（Oxdime）之间的光循环毒素 - 比较600-倍倍高于σ2p值。出乎意料的是，尽管两种细胞系中的1p -PDT响应都是相似的，但2p激活在杀死色素方面比非色素细胞更有效，这表明黑色素2p -pdt具有主要的作用。在体内的结膜黑色素瘤模型中证明了临床翻译的潜力，在该模型中完全消除了小肿瘤。the工作阐明了在多 - 光子PDT中的黑色素贡献，从而使基于光的治疗方法可以提高，这些治疗以前认为在色素的肿瘤中不适合使用。
BRAF/MEK抑制剂抑制剂中晚期黑色素瘤患者
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针对澳大利亚国家癌症的新疗法 - 黑色素瘤
（澳大利亚，墨尔本，2024年1月21日，星期日） - 12岁及以上被诊断出患有黑色素瘤的高级阶段的澳大利亚人 - “澳大利亚的国家癌” - 将从2024年2月1日（星期四）开始，可以在药品福利计划（PBS）上获得新的治疗方法。1 OpDualag™（Nivolumab/Relatlimab）（免疫疗法的组合）将被偿还，可用于被诊断出患有黑色素瘤（转移性）或无法通过手术（无法分裂）去除的黑色素瘤的人。1-3免疫疗法是旨在帮助患者自身免疫系统对抗癌症的治疗方法。4澳大利亚是世界上最高的黑色素瘤率之一，其中有17,700多名澳大利亚人估计仅在2022年就被诊断出患有毁灭性疾病。5该疾病是澳大利亚第三大常见的癌症，也是20至39岁之间最常见的澳大利亚年轻人癌症。6虽然大多数黑色素瘤可以通过手术成功治疗，但估计在2022年估计，但黑色素瘤与澳大利亚的1,281例死亡有关。5据澳大利亚黑色素瘤学院的合着医学总监和2024年新南威尔士州澳大利亚人，悉尼乔治娜·朗·艾奥教授教授，需要更多的治疗选择来支持患有高级黑色素瘤的澳大利亚人。“由于我们阳光明媚的气候，澳大利亚人更有可能发展皮肤黑色素瘤。作为一个国家，我们也热爱我们的运动和户外活动。”朗教授然而，需要做更多的改进，这是我们的重点。”“尽管预防降低黑色素瘤的发病率至关重要，但患有晚期或转移性黑色素瘤的患者应获得所有在强大的临床试验中表现出好处的治疗方法。“自10年前第一种抑制免疫检查点的药物批准以来，我们已经看到免疫疗法改变了治疗晚期黑色素瘤患者的治疗方法。，詹姆斯（James），36岁的新南威尔士州奥兰治的民事项目经理在2022年2月被诊断出患有晚期黑色素瘤时，鉴于他的年龄，持续存在防晒效果，并且当时没有已知的家族史，他“措手不及”。“我从不怀疑我会被诊断出患有晚期黑色素瘤。我只有35岁，以为我在那时才防弹。“我勇敢地脸庞，设法通过这一切而没有影响我的职业和我的员工。，但这对我的家庭生活产生了很大的影响。”詹姆斯说。鉴于詹姆斯（James）与晚期黑色素瘤生活的第一手经验，他欢迎今天的PBS列表该疾病的另一种治疗选择。“另一种治疗的可用性扩大了可用的治疗范围，并改善了患者的治疗机会。”墨尔本塔玛拉·道森（Tamara Dawson）的黑色素瘤和皮肤癌倡导网络（MSCAN）的创始人兼首席执行官同样欢迎Opdualag报销Opdualag的12岁及以上的澳大利亚人，并且过着无法切除或转移性黑色素瘤的生活。
基于国际随机 3 期临床试验的肿瘤浸润淋巴细胞治疗晚期黑色素瘤的成本效益
摘要 简介 在荷兰和丹麦进行的一项多中心、开放标签随机 3 期临床试验中，与伊匹单抗相比，使用来自自体黑色素瘤的体外扩增肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL-NKI/CCIT) 治疗可改善一线或二线治疗失败后无法切除的 IIIC-IV 期黑色素瘤患者的无进展生存期。根据这项试验，我们进行了成本效用分析。方法 构建了马尔可夫决策模型来估计荷兰 TIL-NKI/CCIT 与伊匹单抗的预期成本（以 2021 欧元表示）和结果（质量调整生命年 (QALY)）。在情景分析中评估了丹麦的情况。在一生中应用了修改后的社会视角。通过基于活动的成本核算估算了 TIL-NKI/CCIT 的生产成本。通过敏感性分析，评估了不确定性及其对增量成本效益比 (ICER) 的影响。结果 TIL-NKI/CCIT 的平均总未折现终生收益为 4.47 生命年 (LY) 和 3.52 QALY，而 ipilimumab 的平均总未折现终生收益为 3.33 LY 和 2.46 QALY。荷兰 TIL-NKI/CCIT 的总终生未折现成本为 347,168 欧元（包括 67,547 欧元的生产成本），而 ipilimumab 为 433,634 欧元。丹麦情景下的未折现终生成本分别为 337,309 欧元和 436,135 欧元。这导致 TIL-NKI/CCIT 与 ipilimumab 相比在这两个国家都占据主导地位，这意味着以较低的成本获得了增量 QALY。生存概率和在进行性疾病中的效用对 ICER 影响最大。结论基于随机 3 期试验的数据，在目前的荷兰和丹麦环境下，使用 TIL-NKI/CCIT 治疗不可切除的 IIIC-IV 期黑色素瘤患者是具有成本效益和节省成本的。这些发现导致将 TIL-NKI/CCIT 纳入保险护理和治疗指南。公共资助的 TIL-NKI/CCIT 细胞疗法开发显示出进一步探索有效个性化治疗发展的现实前景，同时保证医疗保健系统的经济可持续性。
ariD2突变可能会导致皮肤黑色素瘤患者的不同结果
干旱基因编码SWI/SNF染色质重塑复合物的亚基，并经常在人类癌症中突变。我们研究了黑色素瘤患者的干旱突变，分子特征和临床结局之间的相关性。皮肤黑色素瘤样品（n = 1577）。在干旱基因（ARID1A/2/1b/5b）中，通过致病/可能的致病突变对样品进行分层。PD-L1表达。肿瘤突变负担（TMB） - - 定义为≥10个突变/mb。转录组特征可预测对免疫检查点抑制剂的反应 - 牙牙γ和T细胞发炎得分。实际总体生存（OS）信息是从保险索赔数据中获得的，从组织收集时间到上次接触日期，Kaplan-Meier估算得出。Mann – Whitney U，Chi-square和Fisher精确测试在适当的情况下应用，P值调整为多次比较。arid2突变更为普遍（11.0％：n = 451 vs 2.8％：n = 113），并同时使用ARID1A / ARID2突变在1.1％（n = 46）样品中。ARID mutations were associated with a high prevalence of RAS pathway mutations— NF1 ( ARID1A , 52.6%; ARID2 , 48.5%; ARID1A/2 , 63.6%; and ARID-WT, 13.3%; p < 0.0001) and KRAS ( ARID1A , 3.5%; ARID2 , 3.1%; ARID1A/2 , 6.5%; and ARID-WT, 1.0%; p = 0.018）），尽管BRAF突变在干旱熔化的队列中不太常见（ARID1A，31.9％； ARID2，35.6％； ARID1A/2，26.1％；和ARID-WT，50.4％; P <0.0001）。tmb-high在干旱突变的样品中更为常见（ARID1A，80.9％； ARID2，89.9％； ARID1A/2，100％； ARID-WT，49.4％； P <0.0001），而PD-L1阳性相似ARID-WT，44.9％； p = 0.109）。与ARID-WT相比，ARID1A突变患者的DMMR/MSI-H患病率更高（2.7％vs 0.2％，P = 0.030）。与ARID-WT相比，在ARID2突出的样品中，IFN-γ和T细胞特征的中值更高（IFN-γ： - 0.15 vs-0.21，p = 0.0066; t-cell：23.5 vs-18.5，p = 0.041）。ARID2突变患者的生存率提高了。 （HR：1.22（95％CI 1.0-1.5），p = 0.022）。与ARID -WT相比，使用抗PD-1治疗的ARID2突变没有观察到其他OS益处。干旱突变患者的黑色素瘤患者表现出与ICI反应相关的标志物的较高患病率，包括TMB-H和免疫相关的特征。我们的数据还表明，与抗PD1治疗无关，ARID2突变患者的生存结果改善。