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二甲双胍和肝脏：解锁全部治疗潜力
1医学和外科科学系，IRCCS Azienda Ospedaliero，Universitaria di Bologna，40138 Bologna，意大利； federica.perazza@studio.unibo.it（f.p。）; laura.leoni4@studio.unibo.it（L.L.）; giulio.agnelli@studio.unibo.it（g.a.）; alba.nicastri@studio.unibo.it（a.n.）; chiara.rossetti7@studio.unibo.it（C.R.）; federica.sacilotto@studio.unibo.it（F.S.）; giulio.marchesini@unibo.it（g.m。）; marialetizia.petroni@unibo.it（m.l.p.）2米兰大学营养科学博士学位学院，20122年意大利米兰； santo.colosimo@studio.unibo.it 3 Centro Hercolani S.R.L.，40123 Bologna，意大利； Alessandra.musio@gmail.com 4 U.O. 糖尿病学，Ospedale C. Magati，Scandiano，42019 Reggio Emilia，意大利； giulia.bocedi@ausl.re.it 5 S.C. Endologia Arcispedale Santa Maria Nuova，42123 Reggio Emilia，意大利； Michela.davino@ausl.re.it 6 Hepatobiliary和Immanoalerergic疾病部，IRCCS Azienda Ospedaliero内科，Universitaria di Bologna，40138 Bolologna，意大利，意大利 *通信：2米兰大学营养科学博士学位学院，20122年意大利米兰； santo.colosimo@studio.unibo.it 3 Centro Hercolani S.R.L.，40123 Bologna，意大利； Alessandra.musio@gmail.com 4 U.O.糖尿病学，Ospedale C. Magati，Scandiano，42019 Reggio Emilia，意大利； giulia.bocedi@ausl.re.it 5 S.C. Endologia Arcispedale Santa Maria Nuova，42123 Reggio Emilia，意大利； Michela.davino@ausl.re.it 6 Hepatobiliary和Immanoalerergic疾病部，IRCCS Azienda Ospedaliero内科，Universitaria di Bologna，40138 Bolologna，意大利，意大利 *通信：
二甲双胍：2型糖尿病治疗中的治疗特征
二甲双胍抗胰岛素抵抗，其作用方式与其他药物不同，并与其他药物相互互补，以提供添加葡萄糖的效力。二甲双胍与磺胺尿素的组合（例如葡萄糖或metaglip）或巨litinide（例如prandimet）提供额外的胰岛素分泌，而二甲双胍与噻唑烷的组合（例如actoplus met）可以通过两种不同的细胞机制来解决胰岛素抵抗。将二甲双胍与DPP-4抑制剂组合（例如Janumet，Kombiglyze，Jentadueto或Kazano）对内源性泌尿素激素（GLP-1和GIP）的影响是添加的，尤其是为了增强胰岛素胰岛素的分泌，减少胰高血糖素的分泌，延迟胃空排空并增加Satietie。二甲双胍与SGLT-2抑制剂的组合（例如Synjardy，Invokamet，Xigduo或Segluromet）是SGLT-2抑制剂的降糖和降低糖尿疗法的添加剂。现在在某些区域可用二甲甲曲蛋白与Linagliptin和empagliflozin（Trijardy XR）的单盘三重组合。empagliflozin/linagliptin/二甲双胍组件的平板电脑强度（mg）为5/2.5/1000、12.5/2.5/2.5/1000、10/5/1000和25/5/1000。GLP-1受体激动剂或胰岛素（通过皮下注射）与二甲双胍（通过片剂）分开给药。格列本在欧洲被称为Glibenclamide。
打动肠肝平衡，以实现二甲双胍的抗糖尿病作用
将二甲双胍的肝和肠道抗糖尿病作用置于迄今为止，肝脏被认为是二甲双胍的主要作用部位，因为它的葡萄糖降低作用主要是由于肝葡萄糖产生的抑制作用（请参阅术语）[1] [1]（图1，钥匙硬膜）。尽管进行了数十年的研究，但二甲双胍在分子水平上起作用的精确作用机制尚未完全阐明。概述，只有在动物模型中属置浓度的背景下才观察到它的某些效应，这些效应在临床环境中没有实现[1，2]。此外，尚未始终如一地观察到它的某些好处。例如，已经提出二甲双胍通过抑制线粒体3-磷酸甘油脱氢酶[3，4]来改善高血糖症，但是在最近的研究[5]和其他具有T2DM药物靶标的潜在药物靶标中，这在最近的研究[5]中并未得到证实。同样，在最近的一项研究中，没有证实生长分化因子15（GDF15）在人类和小鼠中由二甲双胍引起的体重的减少中所建议的作用[9]。然而，一项新研究报告说，二甲双胍在小鼠中的抗糖尿病作用是必需的[10]。与观测中的这些差异相反，很明显，通过二甲双胍激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）是该药物降低葡萄糖效应的关键[11，12]。
揭示二甲双胍对维生素B12
二甲双胍的使用与潜在的维生素B12吸收不良和缺乏有关，这会加剧糖尿病患者的远端对称，自主神经和心脏神经病。大量观察性研究和荟萃分析具有高度的二甲双胍和维生素B12缺乏之间的显着关联[1，2]。长期和高剂量二甲双胍治疗已显示与维生素B12水平有反比关系[3]。接受二甲双胍治疗的患者表现出降低的B12吸收，导致血清总维生素B12和经胆红素II（TCII-B12 LEV- ELS）降低。该结果归因于依赖钙的回肠膜拮抗作用，可以通过补充钙来抵消[4]。基于这些发现，强烈建议使用二甲双胍，尤其是素食主义者，鉴于植物饮食中维生素B12的稀缺性[5]，以及经过5年以上治疗的人经常监测其维生素B12水平。这种预防措施是必不可少的，因为延长的二甲双胍使用可能会耗尽肝维生素B12储量[1]。
纸的类型（文章-UMK
独特的时空ID：201159。辞职的科学学科：物理文化科学（医学科学与健康科学的COOM）；卫生选举（Enon医学与健康科学）。©作者2025;本文在波兰托伦（Torun）的尼古拉斯（Nicolauss）的尼古拉斯（Nicolauss of Nicolauss）开放式尼古拉斯（Nicolauss of Nicolauss）开放式访问中发表了本文。本文在创意共享归因于许可证的非商业许可下分散注意力。
肥胖葡萄糖内部的母体二甲双胍干预
摘要：背景：二甲双胍通常用于治疗妊娠糖尿病。这项12项研究调查了肥胖的葡萄糖 - 智力13妊娠期间母体二甲双胍干预对8周大的雄性和雌性后代的性腺白脂肪组织（WAT）的影响。14方法：为C57BL/6J雌性小鼠提供对照（CON）或肥胖饮食（OB），以诱导15个概念前肥胖。怀孕期间用300mg/kg/d二甲双胍（OB-16 Met）口服肥胖的大坝。性腺盐库。恢复18种苏尔特：妊娠二甲双胍减弱了肥胖的大坝的肥胖，并增加了妊娠长度19，而无需纠正子宫内的生长限制和由母亲20肥胖引起的增长。尽管体重相似，但男女的OB和OB-met后代表现出脂肪细胞21成年肥大。男性OB-MET后代的水库重22（p <0.05），夸张的脂肪细胞增生（p <0.05 vs vs con和ob后代），通过组织学测量的宏观噬菌体浸润增加（p <0.05）和F4/80（p <0.05）的mRNA表达。在女性OB-met后代未观察到这24个变化。结论：肥胖怀孕期间的母体二甲双胍介入25次导致男性后代的过度肥胖，脂肪细胞增生和26个含量，突出了产前二甲状素对Off-27 Spring Wat的性别特异性影响。28
二甲双胍作为癌症干细胞的II期临床试验
临床前研究显示二甲双胍对多种癌症有抗肿瘤作用（10，11）。流行病学研究表明，与未服用二甲双胍的患者相比，服用二甲双胍的卵巢癌患者的 OS 明显更长（12-16），尽管结果并不完全一致。人们提出了二甲双胍抗癌活性的多种机制。多项研究表明二甲双胍调节 AMPK 信号转导、AKT 活性并诱导细胞凋亡（17，18）。代谢作用与糖异生、线粒体功能和细胞代谢有关（19，20）。据报道，二甲双胍可抑制上皮-间质转化 (EMT)、抑制 IGF 信号转导并选择性抑制癌症干细胞样细胞 (CSC) 生长（21-25）。据报道，在卵巢癌中，二甲双胍可逆转化疗耐药性、减少癌细胞迁移和转移并预防 EMT (17、20、26–28)。我们报道二甲双胍靶向乙醛脱氢酶阳性 (ALDH +) 卵巢 CSC (29、30) 并增强对化疗的反应 (31)。目前，至少有 55 项临床试验正在评估二甲双胍作为癌症治疗方法 (32)。在这里，我们介绍了一项非随机 II 期研究的结果，该研究研究了二甲双胍联合化疗治疗非糖尿病晚期 EOC 患者。本研究的主要目的是实现转化终点，以评估二甲双胍对 CSC 和 18 个月无复发生存期 (RFS) 的影响。
二甲双胍和抗癌作用：系统洞察其治疗潜力
随着时间的推移，二甲双胍在治疗肥胖等其他疑难病症方面的优势逐渐显现。二甲双胍发挥抗癌作用的主要机制是通过抑制线粒体呼吸链中的复合物 I，激活腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径 [14- 16]。另一方面，临床前试验的良好成功与临床研究中不明确的表现形成了鲜明的对比。此外，已经证明二甲双胍可以使肿瘤抑制基因 PTEN 杂合小鼠的肿瘤生长减少 25%，PTEN 会导致多种器官中出现肿瘤 [17]。然而，本研究中使用的二甲双胍剂量是临床环境中典型剂量的 10 倍以上。事实上，这些试验中有很多都是使用超药理剂量的二甲双胍进行的，导致血浆中二甲双胍的浓度比人类所能达到的浓度高出 10 到 100 倍。因此，这些研究得出的结论不可能对人类产生同样的影响 [18, 19]。
二甲双胍可以减轻由PCK2缺乏引起的骨骼发育不良
作为糖异生的重要酶，线粒体磷酸烯醇丙酮酸羧化酶（PCK2）具有进一步的复杂功能，超出了葡萄糖代谢的调节。在这里，我们报告了成骨细胞中PCK2的条件敲除导致一种表现为颅面畸形，长骨损失和骨髓脂肪细胞积累的病理表型。PCK2的消融改变了发展骨的代谢途径，尤其是脂肪酸代谢。然而，二甲双胍治疗可以减轻胚胎和产后杂合敲除小鼠的骨骼发育不良，至少部分通过AMPK信号通路部分。总体而言，这些数据表明PCK2对于骨发育和代谢稳态是关键，并建议调节二甲双胍介导的信号传导可以提供一种新颖而实用的策略来治疗代谢骨骼功能障碍。
用二甲双胍，二氯乙酸酯和美金刚蛋白（GBM）靶向癌细胞代谢
二甲双胍是2型糖尿病治疗中使用的常见抗糖尿病药物（18）。二甲双胍治疗与多种癌症的较低风险有关，但是，其对GBM的影响尚未得到很好的特征（4,24）。二甲双胍治疗可降低GBM细胞中替莫唑胺的耐药性（26）。二甲双胍在临床环境中存在安全问题，因为大多数临床前著作都使用了二甲双胍的上剂量（25）。在这项研究中，我们旨在通过将二甲双胍与二氯乙酸（DCA）结合来克服这一挑战，该二甲双胍通过二氯乙酸（DCA）通过丙酮酸脱氢酶激酶激酶抑制靶向癌细胞代谢（11）。靶向癌细胞代谢可能对攻击性GBM的治疗有影响。此外，我们旨在研究凋亡蛋白表达谱，以更好地了解分子水平的GBM。我们还旨在在T98G和U87-mg GBM细胞系中使用二甲双胍，DCA和美金刚蛋白来干扰癌细胞代谢。