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介导小鼠对蓖麻毒素的保护作用
。CC-BY-ND 4.0 国际许可，根据 未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者（此版本于 2020 年 5 月 8 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.05.06.081174 doi：bioRxiv 预印本
特刊 - 转基因小鼠与人类疾病
转基因小鼠通过基因改造携带特定的人类基因，已成为生物医学研究中的宝贵工具。通过将人类基因引入小鼠基因组，科学家可以创建人类疾病模型，从而更深入地了解疾病机制并测试潜在的治疗方法。这些模型对于研究多种人类疾病至关重要，包括癌症、神经退行性疾病、心血管疾病和代谢紊乱。此外，转基因小鼠为研究基因功能和相互作用提供了受控环境。通过操纵特定基因，科学家可以揭示复杂疾病的潜在遗传基础并确定潜在的治疗靶点。这些知识可以导致开发更有效、更有针对性的人类疾病治疗方法。总之，转基因小鼠为研究人类疾病提供了强大的平台，彻底改变了生物医学研究。它们的多功能性和精确性使它们成为寻求新疗法和改善患者预后不可或缺的工具。
P301L TAU JNPL3小鼠中的预防性研究
TAU生物学的进步和淀粉样蛋白导向的免疫治疗药的困难增加了对TAU的兴趣，作为对神经变性疾病的小分子药物发现的靶标。在这里，我们评估了tau自我焦化的小分子抑制剂OLX-07010，以预防TAU聚集。这项研究的主要终点是在与载体对照小鼠相对的经过处理的JNPL3小鼠中不溶性tau骨料的统计学显着降低。次要终点是不溶性tau聚集体的剂量依赖性减少，磷酸化tau的还原和可溶性tau的还原。这项研究是在JNPL3小鼠中进行的，这些小鼠代表了与P301L Tau突变的4-重复tauopathies的遗传形式（例如，进行性核上麻痹和额颞痴呆）。P301L突变使Tau容易聚集；因此，JNPL3小鼠比没有突变的人tau的小鼠模型提出了更具挑战性的靶标。JNPL3小鼠用车辆从3到7个月的车辆，30 mg/kg的剂量或40 mg/kg化合物剂量治疗。生化方法用于评估后脑，皮层和海马的自我相关的tau，不溶的tau骨料，总tau和磷酸化的tau。车辆组在后脑脑中的不溶性tau水平高于基线组。用40 mg/kg的化合物剂量治疗可阻止这种增加。在4个月的治疗期间未观察到与药物相关的不良反应。在皮层中，在基线和媒介物组中，不溶性tau的水平相似，表明这些小鼠的病理表型开始在研究端点出现，并且该模型表型的发展延迟了最初表征的模型表型。
颗粒水凝胶作为脆性屈服应力流体
小鼠模型代表了研究与人类疾病相关的基因和变体的强大平台。虽然基因组编辑技术提高了模型开发的速率和精度，但在小鼠中预测和安装了模仿本地人类遗传环境的小鼠中特定类型的突变。计算工具可以识别和对齐来自不同物种的直系同源野生型遗传序列；但是，反映人类变体的核苷酸和/或多肽变化效应的等效小鼠变体的预测建模和工程仍然具有挑战性。在这里，我们提出了H2M（人类到鼠标），这是一种计算管道，用于分析人类遗传变异数据以系统地建模并预测等效小鼠变体的功能后果。我们表明，H2M可以使用精确的基因组编辑管道来整合鼠标到人类和旁系同源物变体映射分析分析，以制定针对小鼠中特定变体的模型定制的策略。我们利用这些分析来建立一个包含> 300万型人鼠的等效突变对，以及在计算机设计的基础和主要编辑库中的数据库，以设计4,944个经常性变体对。使用H2M，我们还发现，预测的致病性和免疫原性评分在人鼠变体对之间高度相关，这表明具有相似序列变化效应的变体也可能表现出广泛的种间功能保护。可以在https://human2mouse.com上访问H2M数据库（包括软件包和文档）。总体而言，H2M通过建立一个强大而多功能的计算框架来识别和建模物种之间的同源变体，同时提供关键的实验资源来增强功能遗传学和精确医学应用，从而填补了现场的空白。
特定的TLR9缺陷NOD小鼠促进IL -10 -orca
1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是胰岛素降低和导致的高血糖（1）。t淋巴细胞，免疫细胞的其他亚群和先天免疫的分子在介导和调节T1D发育的免疫疗法中起重要作用，从而导致胰岛素缺乏效率（2）。tlr9是一种重要的先天免疫受体，识别鸟嘌呤 - 酪氨酸 - 病原体和自我DNA的富DNA以及短的单链合成DNA 5' - 环磷酸 - 磷酸 - 瓜氨酸-3'（CPG）（CPG）（3）。TLR9在某些自身免疫性疾病的发展中起着重要作用（4），其中包括全身性红斑狼疮（SLE），自身免疫性甲状腺炎（5）和自身免疫性肾疾病（6）。我们以前的工作发现，自身免疫性糖尿病的发生率在系统性TLR9降低和B细胞特异性TLR9降低的NOD小鼠中显着延迟（7，8）。这种保护部分是由免疫调节白介素-10（IL-10）（8）的表达增加，CD73 + T细胞的增强表达和调节功能以及改善的胰岛B细胞功能（7，9）介导的。除了遗传因素外，在过去的三十年中，T1D发病率的迅速增加表明，环境因素在T1D发展中可能起重要作用（10）。肠道菌群作为关键的环境因素之一，可以作为T1D发展中的调解人，并且在动物模型和人类研究中的研究中支持了这一假设（11-14）。但是，有关肠道屏障在T1D发育中的作用的当前知识是不一致的。肠道微生物群的影响通过多种模态的发展，其中一种是由于肠道微生物组的营养不良而改变了肠屏障功能，这似乎有助于T1D发育（15）。一些研究表明，由于菌群改变及其代谢产物而导致的肠道渗透性的变化通过募集胰岛反应性T细胞在动物模型中的发展（16）促进了T1D的发展（17），对腔内抗原的渗透性增加（17）和放大的免疫信号囊泡（18）。然而，低剂量化学物质会在小鼠中诱导胰岛素依赖性糖尿病而不会影响肠道通透性，这表明在这种动物模型中，T1D的发展并不是绝对必需的肠道通透性（19）。在糖尿病点头与年龄匹配的非糖尿病NOD小鼠的肠道通透性差异也没有差异（20）。的确，旨在改善肠道屏障的疗法对改变T1D发育的影响很小（20，21）。很明显，需要进一步研究肠道通透性之间的关系，肠道通透性受到多种因素影响，并且需要T1D的发展。几万亿微生物与宿主共生，对宿主代谢和免疫系统做出了重要的贡献（22）。是通过动物和人类临床试验的实验的结果表明，粪便菌群移植后，肠道菌群转移到了类似于粪便供体的代谢表型（23-25）。粘膜中的免疫细胞中有大量的B细胞
胰腺癌中的调节性 T 细胞：小鼠和人类
简单总结：调节性 T 细胞 (Treg) 是胰腺肿瘤微环境中的主要免疫抑制细胞亚群。Treg 通过直接作用于癌细胞或抑制效应免疫细胞来影响肿瘤生长。Treg 细胞与其他免疫抑制细胞（如髓系抑制细胞 (MDSC)）形成部分冗余网络，赋予肿瘤免疫抑制的稳健性和对免疫疗法的抵抗力。临床前研究结果显示，随着 Treg 耗竭，早期肿瘤中的 MDSC 随之减少，而在晚期 PCa 中则出现相反的关联，这促使对整个肿瘤发生过程中 PCa 的免疫抑制特征进行全面分析。分析这些补偿机制的一个相关背景可能是接受新辅助治疗 (neoTx) 的局部晚期 PCa 患者。为了了解这些动态并揭示涉及 Tregs 的阶段特定行动策略，允许对 PCa 不同阶段施用 neoTx 的临床前模型可能是一个非常有用的平台。
成年小鼠催产素系统的全脑接线图
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小鼠间歇性气味刺激的感知和神经表示
小鼠Luis Boero* 1,2，Hao Wu* 1,2,3，Joseph D. Zak 4，Paul Masset 5，Farhad Pashakhanloo 1,2，Siddharth Jayakumar 1，2美国剑桥，美国2号哈佛大学蜂窝生物学，美国剑桥大学，美国3化学与化学生物学系，哈佛大学，美国剑桥，美国4伊利诺伊州伊利诺伊大学生物科学系美国剑桥的哈佛大学工程和应用科学8肯普纳自然与人工智能研究所，哈佛大学，美国剑桥 *这些作者贡献了同样的贡献。†与Venkatesh N. Murthy（vnmurthy@fas.harvard.edu）的通信，自然界中的抽象气味线索由于动荡的运输而稀疏且高度波动。为了研究动物如何看待这些间歇性线索，我们制定了一项行为任务，在该任务中，头部约束小鼠根据几秒钟内随机提出的离散气味脉冲的总数做出了二进制决策。小鼠很容易学会这项任务，并且他们的性能被广泛使用的决策模型很好地描述。logistic在呼吸周期内针对气味脉冲时间的二进制选择的逻辑回归表明，小鼠对吸入期间刺激的感知重量更高，而不是呼气，这种相位依赖性与嗅觉感觉神经元中反应的幅度密切相关。前梨状皮层（APCX）神经元对气味脉冲的种群反应也通过呼吸阶段进行调节，尽管单个神经元表现出不同的相位依赖性水平。单个APCX神经元对气味脉冲反应，导致表示有感觉证据的特征，但没有其积累。我们的研究表明，小鼠可以在数十个呼吸中整合间歇性的气味信号，但是感觉输入的呼吸调节对信息获取施加了限制，即皮质电路无法克服改善行为。
评估gnotobirotic小鼠和人类中的微生物组指导的零食
*地址为：jgordon@wustl.edu。作者贡献O.D-B。和J.I.G.设计了gnotobiotic小鼠研究。A.C.H. 监督了肥胖人类供体的粪便样品，用于殖民无菌小鼠。 O.D-B。 和N.H.进行了动物研究。 M.J.B.，S.K.，O.D-B。 和J.I.G. 与D.K.H.一起设计了人类研究。和S.V. 谁监督了两种人类研究中使用的纤维零食原型的设计，制造和质量控制分析。 a.m.和S.V. 纤维制剂的有组织的碳水化合物和糖苷连接组成分析。 S.K.监督人类参与者的受控饮食研究。 与K.K.一起 和T.W. J.J.C.，G.C。和C.B.L. 对小鼠饮食和粪便样品进行了质谱测定。 J.C.对从食用2个含有零食的2个和4纤维的参与者那里收集的人类粪便样品进行了LC-QTOF-MS分析。 O.D-B。 监督了小鼠和人类生物测量的存档和处理，并从这些样品中生成了16S rDNA和shot弹枪测序数据集。 M.C.H. 和C.D. 实现了宏基因组装/注释管道。 D.A.R.，S.A.L。和A.O. 进行了粪便微生物的McSeed途径重建，而V.L. 和B.H. 提供了cazyme注释。 A.S.R. 开发了HOSVD和R.Y.C. O.D-B。 和R.A.B. 分析了数据。A.C.H.监督了肥胖人类供体的粪便样品，用于殖民无菌小鼠。O.D-B。 和N.H.进行了动物研究。 M.J.B.，S.K.，O.D-B。 和J.I.G. 与D.K.H.一起设计了人类研究。和S.V. 谁监督了两种人类研究中使用的纤维零食原型的设计，制造和质量控制分析。 a.m.和S.V. 纤维制剂的有组织的碳水化合物和糖苷连接组成分析。 S.K.监督人类参与者的受控饮食研究。 与K.K.一起 和T.W. J.J.C.，G.C。和C.B.L. 对小鼠饮食和粪便样品进行了质谱测定。 J.C.对从食用2个含有零食的2个和4纤维的参与者那里收集的人类粪便样品进行了LC-QTOF-MS分析。 O.D-B。 监督了小鼠和人类生物测量的存档和处理，并从这些样品中生成了16S rDNA和shot弹枪测序数据集。 M.C.H. 和C.D. 实现了宏基因组装/注释管道。 D.A.R.，S.A.L。和A.O. 进行了粪便微生物的McSeed途径重建，而V.L. 和B.H. 提供了cazyme注释。 A.S.R. 开发了HOSVD和R.Y.C. O.D-B。 和R.A.B. 分析了数据。O.D-B。和N.H.进行了动物研究。M.J.B.，S.K.，O.D-B。 和J.I.G. 与D.K.H.一起设计了人类研究。和S.V. 谁监督了两种人类研究中使用的纤维零食原型的设计，制造和质量控制分析。 a.m.和S.V. 纤维制剂的有组织的碳水化合物和糖苷连接组成分析。 S.K.监督人类参与者的受控饮食研究。 与K.K.一起 和T.W. J.J.C.，G.C。和C.B.L. 对小鼠饮食和粪便样品进行了质谱测定。 J.C.对从食用2个含有零食的2个和4纤维的参与者那里收集的人类粪便样品进行了LC-QTOF-MS分析。 O.D-B。 监督了小鼠和人类生物测量的存档和处理，并从这些样品中生成了16S rDNA和shot弹枪测序数据集。 M.C.H. 和C.D. 实现了宏基因组装/注释管道。 D.A.R.，S.A.L。和A.O. 进行了粪便微生物的McSeed途径重建，而V.L. 和B.H. 提供了cazyme注释。 A.S.R. 开发了HOSVD和R.Y.C. O.D-B。 和R.A.B. 分析了数据。M.J.B.，S.K.，O.D-B。和J.I.G.与D.K.H.一起设计了人类研究。和S.V.谁监督了两种人类研究中使用的纤维零食原型的设计，制造和质量控制分析。a.m.和S.V.纤维制剂的有组织的碳水化合物和糖苷连接组成分析。S.K.监督人类参与者的受控饮食研究。 与K.K.一起 和T.W. J.J.C.，G.C。和C.B.L. 对小鼠饮食和粪便样品进行了质谱测定。 J.C.对从食用2个含有零食的2个和4纤维的参与者那里收集的人类粪便样品进行了LC-QTOF-MS分析。 O.D-B。 监督了小鼠和人类生物测量的存档和处理，并从这些样品中生成了16S rDNA和shot弹枪测序数据集。 M.C.H. 和C.D. 实现了宏基因组装/注释管道。 D.A.R.，S.A.L。和A.O. 进行了粪便微生物的McSeed途径重建，而V.L. 和B.H. 提供了cazyme注释。 A.S.R. 开发了HOSVD和R.Y.C. O.D-B。 和R.A.B. 分析了数据。受控饮食研究。与K.K.一起和T.W.J.J.C.，G.C。和C.B.L. 对小鼠饮食和粪便样品进行了质谱测定。 J.C.对从食用2个含有零食的2个和4纤维的参与者那里收集的人类粪便样品进行了LC-QTOF-MS分析。 O.D-B。 监督了小鼠和人类生物测量的存档和处理，并从这些样品中生成了16S rDNA和shot弹枪测序数据集。 M.C.H. 和C.D. 实现了宏基因组装/注释管道。 D.A.R.，S.A.L。和A.O. 进行了粪便微生物的McSeed途径重建，而V.L. 和B.H. 提供了cazyme注释。 A.S.R. 开发了HOSVD和R.Y.C. O.D-B。 和R.A.B. 分析了数据。J.J.C.，G.C。和C.B.L.对小鼠饮食和粪便样品进行了质谱测定。J.C.对从食用2个含有零食的2个和4纤维的参与者那里收集的人类粪便样品进行了LC-QTOF-MS分析。O.D-B。 监督了小鼠和人类生物测量的存档和处理，并从这些样品中生成了16S rDNA和shot弹枪测序数据集。 M.C.H. 和C.D. 实现了宏基因组装/注释管道。 D.A.R.，S.A.L。和A.O. 进行了粪便微生物的McSeed途径重建，而V.L. 和B.H. 提供了cazyme注释。 A.S.R. 开发了HOSVD和R.Y.C. O.D-B。 和R.A.B. 分析了数据。O.D-B。监督了小鼠和人类生物测量的存档和处理，并从这些样品中生成了16S rDNA和shot弹枪测序数据集。M.C.H. 和C.D. 实现了宏基因组装/注释管道。 D.A.R.，S.A.L。和A.O. 进行了粪便微生物的McSeed途径重建，而V.L. 和B.H. 提供了cazyme注释。 A.S.R. 开发了HOSVD和R.Y.C. O.D-B。 和R.A.B. 分析了数据。M.C.H.和C.D.实现了宏基因组装/注释管道。D.A.R.，S.A.L。和A.O. 进行了粪便微生物的McSeed途径重建，而V.L. 和B.H. 提供了cazyme注释。 A.S.R. 开发了HOSVD和R.Y.C. O.D-B。 和R.A.B. 分析了数据。D.A.R.，S.A.L。和A.O.进行了粪便微生物的McSeed途径重建，而V.L.和B.H.提供了cazyme注释。A.S.R. 开发了HOSVD和R.Y.C. O.D-B。 和R.A.B. 分析了数据。A.S.R.开发了HOSVD和R.Y.C.O.D-B。 和R.A.B. 分析了数据。O.D-B。和R.A.B.分析了数据。应用于由小鼠和人类生成的数据集的CC-SVD分析平台。对人类研究产生的血浆蛋白质组数据集进行了COMPBIO分析。o.d-b。，C.D.，M.J.B。和J.I.G.O.D-B。 和J.I.G. 在合着者提供的协助下写了这篇论文。O.D-B。和J.I.G.在合着者提供的协助下写了这篇论文。
睡眠剥夺障碍障碍
悖论性睡眠剥夺对记忆过程的有害影响已得到充分记录。，非选择性睡眠剥夺更常见于现代社会，因此代表了更好的翻译模型。我们最近报道说，在测试雄性小鼠在加上迷宫歧视性避免任务（PM-DAT）和被动回避任务（PAT）中，急性总睡眠剥夺（TSD）立即6小时。为了将这些发现扩展到女性，我们检查了（预测试）TSD对雄性和雌性小鼠的不同记忆任务的影响。使用3种不同的记忆模型对动物进行测试：1）调节恐惧环境（CFC），2）PAT和3）PM-DAT。在所有实验中，在接受测试之前，在所有经验中，通过温和的干扰方法完全剥夺了6小时的睡眠。在CFC任务和PAT，TSD诱导的记忆障碍中，无论性别如何。在PM-DAT中，女性中TSD的记忆障碍效应更大。共同确认了TSD对情绪记忆检索的损害影响，并证明在雌性小鼠中，根据评估的记忆任务可能会更高。