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通过机器学习和异质性细胞模型的高通量筛选鉴定针对胶质母细胞瘤的候选药物
3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。 *相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。 缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。 在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。 我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。 我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。 对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。 值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。 其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。 患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。*相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。我们的工作证明了在与ML串联串联中使用表型筛选的使用可以有效地识别具有很少已知分子靶标的高度异质指示中个性化处理的治疗铅。关键字：胶质母细胞瘤，人工智能，药物发现，机器学习简介胶质母细胞瘤多形（GBM）是人类成年人中最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤，其特征是遗传驱动因素的实质异质性和肿瘤微环境1-3。在过去20年中，新诊断的GBM患者的护理标准包括手术，替莫唑胺（TMZ）和电离辐射（IR），延长了12个月至15个月患者的总体生存期4,5。大规模的基因组分析增强了我们对GBM分子生物学的理解，后者支持
直接金属沉积中基于神经网络的过程模型的迁移学习
增材制造工艺在工业领域越来越重要。特别是直接金属沉积 (DMD) 是一种很有前途的制造技术，因为它可以实现广泛的应用，例如从头开始制造零件、在传统加工的原始零件上添加材料，甚至高效修复高价值零件 [1]。除了许多优点外，该工艺的可控性仍然很困难，导致内部缺陷、几何偏差或微观结构不均匀。相变、粉末-气体动力学和参数不确定性等多种物理现象会影响工艺行为并使工艺处理复杂化。因此，需要进行大量的实验活动来确定具有可接受几何和材料性能的工艺参数
亨廷顿氏病动物模型中微小RNA表达的改变及潜在的治疗策略
摘要 回顾近年来的亨廷顿舞蹈症动物模型，发现许多microRNA在纹状体和大脑皮层中的表达水平发生改变，且大多下调。发生改变的microRNA包括miR-9/9*、miR-29b、miR- 124a、miR-132、miR-128、miR-139、miR-122、miR-138、miR-23b、miR-135b、miR- 181（均下调）和miR-448（上调），类似的变化此前也在亨廷顿舞蹈症患者中发现过。在动物细胞研究中，发生改变的microRNA包括miR-9、miR-9*、miR-135b、miR-222（均下调）和miR-214（上调）。在动物模型中，miR-155 和 miR-196a 的过表达导致突变型亨廷顿蛋白 mRNA 和蛋白质水平下降，纹状体和皮质中的突变型亨廷顿蛋白聚集体降低，并改善行为测试中的表现。miR-132 和 miR-124 的过表达也使行为测试中的表现得到改善。在动物细胞模型中，miR-22 的过表达增加了感染突变型亨廷顿蛋白的大鼠原代皮质和纹状体神经元的活力，并减少了 ≥ 2 µm 的亨廷顿蛋白富集灶。此外，miR-22 的过表达提高了用 3-硝基丙酸处理的大鼠原代纹状体神经元的存活率。外源性表达 miR-214、miR-146a、miR-150 和 miR-125b 会降低 Hdh Q111 / Hdh Q111 细胞中内源性亨廷顿蛋白 mRNA 和蛋白质的表达。有必要对亨廷顿氏病动物模型进行进一步研究，以验证这些发现，并确定特定的microRNA，它们的过度表达可抑制突变亨廷顿蛋白的产生和其他有害过程，并可能为治疗亨廷顿氏病患者和减缓其进展提供更有效的方法。关键词：动物模型；大脑皮层；亨廷顿蛋白；亨廷顿氏病；microRNA；神经退行性；纹状体；治疗策略
具有深层生成模型的扩散加权磁共振大脑图像的现实产生
深度学习方法有可能减轻放射科医生处理繁琐的，耗时的任务，例如检测和细分病理病变[1]，但是在医学成像的背景下对神经网络的培训面临着主要的挑战：它们需要训练大量图像，因为这是很难获得的，因为在许多方面都可以限制医疗信息，并且由于许多方面的范围限制了其他方面的范围。此外，虽然在世界各地的医院数据库中可以提供相对较大的医学图像，但这些图像是未标记的，并且不同的机构以派遣和不均匀的方式保存医疗图像，这使得它们在较大的数据库中收集它们。在这种情况下，从头开始生成医学图像的方法可能引起人们的极大兴趣。生成建模是机器学习的一个子字段，它在产生新的高质量自然图像（例如面部照片[2]）方面具有令人印象深刻的精力[2]，并应用于语音综合[3]和磁共振图像重建等任务[4]。如果可以教导生成模型来产生现实且多样化的新医学图像，那么它们将具有很有吸引力的潜力，可以显着增加可用于深神经网络培训的图像数量，因此可以帮助提高这些网络的准确性[5-7]。
1型和2型糖尿病的动物模型
糖尿病通常称为糖尿病，是一组代谢性疾病，其特征是血糖水平的慢性升高，这是由于胰岛素产生不足，细胞对细胞外胰岛素的缺陷反应和/或葡萄糖代谢受损而导致的。大多数糖尿病患者的两种主要类型是1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM），每个糖尿病都有自己的病理生理特征。t1d是一种自身免疫性条件，人体的免疫系统攻击并破坏胰腺中胰岛素的β细胞。这导致缺乏胰岛素，这是调节血糖水平和细胞葡萄糖摄取的重要激素。因此，患有T1D的人依靠终身胰岛素治疗来控制其血糖水平。相比之下，T2DM的特征是胰岛素抵抗，该胰岛素耐药性不对胰岛素有效反应，并与相对胰岛素的缺乏症相结合。这种形式的糖尿病通常与肥胖，久坐的生活方式和/或遗传因素有关，并且通过生活方式的改变和口服药物来管理。动物模型在糖尿病研究中起着至关重要的作用。然而，鉴于T1DM和T2DM之间的明显差异，研究人员必须采用针对每种条件的特定动物模型，以更好地了解每种情况下的机制受损机制，并评估新疗法的效率。在这篇综述中，我们讨论了1型和2型糖尿病研究中使用的不同动物模型，并讨论了它们的优势和局限性。
将传粉媒介的运动整合到授粉模型
对授粉过程的准确预测是可持续粮食生产和自然生态系统保护的关键挑战。对于许多植物，花粉扩散是由蜜蜂动物的觅食运动介导的。虽然大多数当前的授粉生态模型都采用随机的花粉运动，但对动物行为的研究表明，授粉昆虫，鸟类和蝙蝠如何依赖感官提示，学习和记忆来参观流量，从而产生复杂的运动模式。基于对授粉和运动模型的简要回顾，我们认为我们需要更好地考虑授粉媒介的认知，以改善从各个空间量表中对动物介导的授粉的预测，从单个流动物到植物，植物，栖息地斑块和景观。我们提出了将行为模型整合到授粉模型中的实用路线图，并讨论该合成如何对植物交配模式和拟合度进行修复预测。在动物行为和植物生态学研究之间的这种串扰将为迫在眉睫的危机提供强大的机械工具来预测和对授粉服务采取行动。
晚期绝热压缩空气存储的分析建模：文献综述和新模型
我们回顾了具有等速储层的晚期绝热压缩空气存储厂的分析模型的文献，重点是可以从模型中提取的见解。审查表明，文献中缺少拥有绝热储层，绝热涡轮机械以及没有油门的植物的模型。假设植物在准稳态状态下运行，我们继续得出这种模型，可以将空气视为热量和热完美的气体，并且热能存储单元不含热和压力损失。模型导致关键性能指标的封闭式表达式，例如植物效率和体积能量密度，就组成效率和压力比而言。这些表达式的推导基于涉及温度和压力的同时时间变化的近似积分。近似值导致相对误差小于1％。模型表明压缩和扩展工作，植物效率和最高工艺温度显示最小。该模型还表明，对于给定的非二维存储容量和最大储层压力，最小化最大过程温度的植物的最大效率大约等于最大化效率的植物的最低效率。对于具有绝热洞穴和绝热热能储存单元的两阶段工厂，我们的分析模型预测体积能量密度在4.76％以内，表明它足够准确，可以用于初始植物设计。
评估小胶质细胞发育和胎儿编程的体外模型：一篇评论
本综述评估了用于研究怀孕期间母体影响如何影响后代小胶质细胞（中枢神经系统的免疫细胞）发育的体外模型。所研究的模型包括原代小胶质细胞培养物、小胶质细胞系、iPSC 衍生的小胶质细胞、PBMC 诱导的小胶质细胞样细胞、源自 iPSC 的 3D 脑器官和霍夫鲍尔细胞。我们将评估每种模型复制发育大脑体内环境的能力，重点关注其优势、局限性和实际挑战。重点介绍了可扩展性、遗传和表观遗传保真度以及生理相关性等关键因素。小胶质细胞系具有高度可扩展性，但缺乏遗传和表观遗传保真度。iPSC 衍生的小胶质细胞提供中等的生理相关性和患者特异性遗传见解，但面临着重编程固有的操作和表观遗传挑战。源自 iPSC 的 3D 脑类器官为研究复杂的神经发育过程提供了先进的平台，但需要大量资源和技术专长。霍夫鲍尔细胞是位于胎盘中的胎儿巨噬细胞，与小胶质细胞具有共同的发育起源，它们独特地暴露于产前母体因素，并且根据胎儿屏障成熟度表现出不同的表观遗传保真度。这使得它们特别适用于探索母体对小胶质细胞发育胎儿编程的影响。该综述的结论是，没有一个模型能够全面捕捉母体对小胶质细胞发育的所有方面的影响，但它提供了根据特定研究目标和实验限制选择最合适模型的指导。
68403-医学研究模型
学生的数量和可用的资源用于正确的学习发展。定义和分类临床和基础研究模型是该计划的重要组成部分。向学生解释这些模型的最佳方法是通过对每个模型的不同特征进行结构化的说明，然后是在该领域工作的专家讲座。在课程中，学生必须准备一个由生物医学科学项目研讨会的小型科学Proyect。