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特异性，协同性和剪接修改药物的机制
Title: Specificity, synergy, and mechanisms of splice-modifying drugs Authors : Yuma Ishigami 1,† , Mandy S. Wong 1,2,† , Carlos Martí-Gómez 1 , Andalus Ayaz 1 , Mahdi Kooshkbaghi 1 , Sonya Hanson 3 , David M. McCandlish 1 , Adrian R. Krainer 1,* , Justin B. Kinney 1，*。隶属关系：1。Cold Spring Harbour实验室，纽约州冷泉港，美国11724，美国。2。当前地址：横梁治疗学，马萨诸塞州剑桥，美国02142，美国。3。flatiron Institute，纽约，纽约，10010，美国。†同等贡献。*通信：krainer@cshl.edu（ark），jkinney@cshl.edu（jbk）。摘要：针对MRNA剪接的药物具有很大的治疗潜力，但是对这些药物的工作原理的定量了解受到限制。在这里，我们引入了机械解释的定量模型，以针对剪接修改药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大量平行的剪接测定，RNA-seq实验和精确剂量反应曲线，我们获得了两种用于治疗脊柱肌萎缩的两种小分子药物Risdiplam和Branaplam的定量模型。的结果定量地表征了Risdiplam和Branaplam对于5'剪接位点序列的特异性，这表明Branaplam通过两种不同的相互作用模式识别5'剪接位点，并证明了SMN2 Exon 7的Risdiplam活性的普遍的两点假设。结果还表明，在小分子药物和反义寡核苷酸药物中，异常的单药合作以及多药协同作用是促进外生包容的。Nusinersen 11–我们的定量模型阐明了现有治疗的机制，并为新疗法的合理发展提供了基础。引言替代性mRNA剪接已成为药物发育的主要重点1-10。已经开发了三种剪接改良药物 - Nusinersen，Risdiplam和Branaplam，以治疗脊柱肌肉萎缩（尽管Branaplam已撤回）。所有三种药物都通过促进SMN2外显子7。
改良疾病的阿尔茨海默氏病
加拿大至少有25万人患有轻度痴呆症，有130万人的认知障碍生活。1-3阿尔茨海默氏病与60％–70％的痴呆病例有关，而30％–77％的轻度认知障碍病例。4,5没有建议药物治疗加拿大的患者，患有轻度的认知障碍，但共识指南建议胆碱酯酶抑制剂（例如多诺普齐尔）用于症状治疗阿尔茨海默氏病引起的痴呆症治疗，并由阿尔兹氏症患者症状症状，对阿尔兹氏症的症状治疗。6在加拿大尚未批准针对阿尔茨海默氏病的疾病改良药物。我们讨论了最近已将疾病改良的阿尔茨海默氏病药物，这些药物已被推出并批准用于其他司法管辖区，因为这些药物可能在适当的时候可以在加拿大使用。在阿尔茨海默氏病的背景下，一种调整疾病的药物可减轻大脑中的淀粉样蛋白负担，从而减慢疾病的发展进展。在2021年，阿德省成为了第一个修改阿尔茨海默氏病的疾病，接受了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，这意味着，患有阿尔茨海默氏病的人可以很快获得阿德加尼亚司瘤，基于对临时性和无需临床效果的替代结果，可以很快获得阿德加尼亚蛋白酶，这是基于试验结果。aducanumab是人类单克隆抗体焦油淀粉样蛋白β骨料，包括可溶性低聚物和不溶性原纤维。根据淀粉样假说，可溶性和不溶性淀粉样蛋白β肽会触发级联，损害大脑中的神经元和突触，从而导致痴呆症。7淀粉样假说的真实性受到一些专家的质疑，因为例如，有些人有脑淀粉样蛋白负担，而没有认知能力下降。尽管如此，FDA在临床试验测试Aducanumab的疗效和对疾病修饰的阿尔茨海默氏病疾病的疾病中，在其对ADU-Canuumab Aclerered批准的生产中，对疾病修饰的药物治疗，对Aducanumab的功效进行了统计学显着改善，对Aducanumab的疗效进行了淀粉样蛋白负担，并对疾病修改的药物治疗。8,9 FDA批准Aducanumab是有争议的，因为它为加速批准了疾病改良的阿尔茨海默氏病药物设定了新的先例，但事后分析表明，Aducanumab的功效支持了这一批准。10相比，加拿大卫生部表示提交 -
人谷氨酰胺基环酶抑制剂（QCIS）的开发和进化：一种有前途的疾病改良治疗治疗阿尔茨海默氏病
人类谷氨酰胺基环酶（HQC）引起了人们的关注，并成为阿尔茨海默氏病（AD）的潜在毒靶标，这是由于它通过翻译后的硫酸盐酸谷氨酸型淀粉样蛋白βββββββββ杆菌的临时涉及AD的病理。最近的2A期研究表明，基于竞争性苯咪唑的QC抑制剂PQ912，AD的效率的早期证据有希望，这也表现出了有利的安全性。这个发现引发了对AD治疗的新希望。在这篇综述中，我们构成了概述HQC抑制剂的发现和演变，对经典锌结合组（ZBG）的含量尤其感兴趣 - 近年来报道的化学物质。此外，我们重点介绍了几种高功率抑制剂，并讨论了QC抑制剂开发的新趋势和挑战，作为AD的替代性和有希望的疾病调整疗法。
风湿关节炎患者与不同糖尿病风险相关的疾病调整抗疾病药物
抽象目标患者患有类风湿关节炎的患者容易患糖尿病，这可能导致各种后遗症甚至心血管疾病，这是此类患者最常见的死亡原因。先前的研究表明，某些类风湿关节炎治疗可能有助于防止糖尿病的发展。这项研究旨在调查使用疾病改良抗风湿药（DMARDS）的患者是否患糖尿病的风险水平不同，并分析其他糖尿病危险因素。方法该队列研究使用了Chang Gung研究数据库中的数据。5530名患有类风湿关节炎但没有糖尿病的成年人有资格进行分析。这项研究的终点是新的糖尿病，被定义为随访期间HBA1C值≥7％。整个随访期都分为每月的亚基。然后将这些1个月单位分为甲氨蝶呤（MTX）单一疗法，任何生物DMARD（BDMARDS），MTX组合，其他常规DMARDS（CDMARDS）和非dmards。结果共有546名参与者（9.87％）在2001年至2018年之间患有糖尿病。BDMARD期间（HR 0.51; 95％CI 0.32至0.83）的糖尿病风险明显降低，MTX组合周期（HR 0.50; 95％CI 0.32至0.78）和其他CDMARD期（HR 0.56; 95％CI 0.37至0.84）比MTX（HR 0.56; 95％CI 0.37至0.84）。个体药物分析表明，羟氯喹（HR 0.52; 95％CI 0.42至0.65）降低了糖尿病的风险。肿瘤坏死因子-α抑制剂（HR 0.69; 95％CI 0.46至1.03）倾向于保护性。结论患有类风湿关节炎的患者可能会根据治疗方案患有不同的糖尿病风险。
从纤维炎到纤维肌痛再到致骨疼痛 临床实践中使用的生物学和靶向合成疾病修饰的抗疾病药物的安全性：临床实践中使用的类风湿关节炎：工匠计划的结果从纤维炎到纤维肌痛再到致骨疼痛临床实践中使用的生物学和靶向合成疾病修饰的抗疾病药物的安全性：临床实践中使用的类风湿关节炎：工匠计划的结果
抽象的客观纵向临床注册处基础设施，例如瑞典（手工）的抗疾病疗法，可以同时比较临床实践中使用的个体免疫调节药物的安全性，并具有一致的治疗同胞，随访，随访和抗癌的定义。我们的目标是评估和比较单个靶向合成或生物学疾病改良的抗疾病药物（B/TS DMARDS）中关键安全结果的发生率（RA），更新了先前的报告，并包括包括Janus Kinase抑制剂（Jaki）在内的新治疗方法。在全国范围内基于登记册的方法研究，其中包括瑞典所有RA患者，均注册为2010年1月1日至2020年12月31日的任何B/TSDMARD，然后直到2021年6月30日（n = 20 117）。比较了个人b/tsdmards之间通过国家医疗保健记录确定的选定结果的发病率，并通过人口统计学，RA疾病特征和合并症进行了调整。结果由于不良事件而导致的治疗中断存在明显差异（每1000人年的比率从利妥昔单抗的18个到tofacitinib上的57），但是在研究中严重的不良事件中，很少有显着差异。心血管事件和一般严重感染在Bariticinib或Tofacitinib对BDMARDS上都没有更频繁，但是Jaki与医院治疗的疱疹带状疱疹的率更高有关（HR VS etanercept，3.82，3.82（95％CI 2.05至7.09至7.09）和4.00（4.00（1.59）和1.59至10.09至10.06至10.06））。事件数量少，限制了一些比较，特别是对于萨兰鲁马布和tofacitinib。来自Artis的结论数据支持，目前用于治疗RA的B/ TSDMARD具有可接受且在很大程度上相似的安全性概况，但特别存在差异，尤其存在有关耐受性和特定感染风险的差异。
临床实践中使用生物和靶向合成抗风湿药物治疗类风湿关节炎的安全性：ARTIS 项目的结果
摘要 目的 纵向临床注册基础设施，例如瑞典抗风湿疗法 (ARTIS)，可以同时比较临床实践中使用的单个免疫调节药物的安全性，并对治疗队列、随访和结果进行一致的定义。我们的目标是评估和比较单个针对性合成或生物抗风湿药物 (b/ts DMARDs) 在类风湿关节炎 (RA) 中的关键安全结果发生率，更新以前的报告并包括较新的治疗方法，包括 Janus 激酶抑制剂 (JAKi)。方法 全国范围内的基于登记的队列研究，包括 2010 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间注册开始使用任何 b/tsDMARD 的所有瑞典 RA 患者，随访至 2021 年 6 月 30 日（N=20 117）。通过国家医疗保健登记册确定的选定结果的发生率在各个 b/tsDMARDs 之间进行了比较，并根据人口统计学、RA 疾病特征和合并症对混杂因素进行了调整。结果因不良事件而停止治疗的人数存在显著差异（每 1000 人年的发生率从利妥昔单抗的 18 人到托法替尼的 57 人不等），但对于研究中的严重不良事件，几乎没有观察到显着差异。与 bDMARDs 相比，巴瑞替尼或托法替尼的心血管事件和一般严重感染的发生率并不高，但 JAKi 与住院治疗的带状疱疹发生率较高相关（与依那西普相比的 HR，3.82（95% CI 2.05 至 7.09）和 4.00（1.59 至 10.06））。事件数量少限制了一些比较，特别是对于 sarilumab 和托法替尼。结论 ARTIS 的数据支持目前用于治疗 RA 的 b/tsDMARD 具有可接受且大致相似的安全性，但在耐受性和特定感染风险方面存在差异。
生态学，不仅仅是抗生素消耗，是氨基糖苷修饰酶的全球分布的主要预测指标
抽象的抗生素消耗及其滥用量在历史上并反复指出是抗生素耐药性出现和传播的主要驱动力。然而，有几个例子表明，尽管使用抗生素的使用大量降低，并且其他因素仍处于危险之中，但耐药性可能会持续存在。在这里，我们研究了氨基糖苷耐药性的时间，空间和生态分布模式，通过筛选超过160,000多个公开可用的基因组，用于编码氨基糖苷 - 修饰酶（AME基因）的27个基因簇（AME基因）。我们发现AME基因表现出非常普遍的模式：约25％的测序细菌携带AME基因。这些细菌是从所有大陆（南极）和陆地生物群落中的所有大陆进行测序，属于大量的门。通过关注1997年至2018年之间的欧洲国家，我们表明，氨基糖苷的消费对携带AME-Gene的细菌的流行率几乎没有影响，而在生物群体中观察到大多数患病率的变化。我们进一步分析了跨生物群落的抵抗组成分的相似之处：土壤，野生动植物和人类样品似乎是了解不同生态环境之间AME基因的交流的核心。在一起，这些结果支持这样的观念，即基于减少抗生素使用的介入策略应通过对交换的更强大的控制，尤其是生态系统之间的更强控制。
EULAR 关于使用合成和生物抗风湿药物治疗类风湿关节炎的建议：2022 年更新
Josef S Smolen ，1 Robert BMLandewé，2 Sytske Anne Bergstra ，3 Andreas Kerschbaumer ，1 Alexandre Sepriano ，4 Daniel Aletaha ja a stamm ，10 tsutomu takeuchi ，11帕特里克·verschueren 19 Catalin Codreanu，20 Maurizio Cutolo ，21 Alfons A Broeder，22 Khadija El Aoufy，23 Ao fon Eco ，25 Jacques-eric Gotterbe B McInnes，30 Eduardo F 31 Mys，Peter Poil Gorica G Crist，34菲利斯·里维尔（Felice Rivellese），35安德里亚·鲁比伯特·罗斯（Andrea Rubbert-Roth），36 Hendrik schulze-koops Westhovens ，12DésiréeVander Heijde 3
接受免疫调节疗法的类风湿关节炎患者对基于 mRNA 的 SARS-CoV-2 疫苗的反应减弱
JHB 是 GentiBio 的科学联合创始人兼科学顾问委员会成员，也是百时美施贵宝和 Hotspot Therapeutics 的顾问，过去和现在的研究项目均由安进、百时美施贵宝、杨森、诺和诺德和辉瑞赞助。CS 曾担任 Vertex Pharmaceuticals 的顾问委员会成员。MP 是 Vaxart 的科学顾问委员会成员。DJC 是 Sonoma Therapeutics 的科学顾问委员会成员。