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开发模块化双生病毒载体以实现植物的高表达和基因靶向
* 通讯地址：电话：919-515-5729；电子邮件：jmalonso@ncsu.edu 摘要 病毒载体可以成为表达重组蛋白以及递送基因编辑机制的有用工具。尽管它们很有用，但这些工具的开发和后续优化通常是一个困难而繁琐的过程。因此，尽管已经做了大量工作来创建用于基因编辑和蛋白质表达的有用病毒载体，但对于如何最好地设计这些载体以用于特定应用，人们缺乏了解。例如，通常不清楚加入异源启动子序列或不同的病毒成分是否会改善货物表达或复制子积累。为了解决其中一些障碍，我们设计了一种基于双生病毒 - 甜菜卷叶病毒 (BCTV) 的 GoldenBraid (GB) 兼容病毒载体系统。该系统允许对各种报告构建体进行简单的模块化克隆。利用这种模块化克隆策略，我们比较了各种替代病毒载体架构。有趣的是，天然 BCTV 启动子的表现优于组成型 35S 启动子，而 BCTV 病毒体正义基因的去除则促进了报告基因的表达。有趣的是，这些修改对总复制子积累没有影响。这些结果表明了新的模块化基于 BCTV 的病毒载体在蛋白质表达和基因靶向应用方面的实用性，同时也揭示了可能为未来基于双生病毒的病毒载体架构提供信息的设计原则。我们预计，这种新模块化系统的推出将引发基于复制子的策略在植物蛋白质表达和基因编辑实验中的广泛应用。关键词：病毒载体、基因编辑、甜菜曲顶病毒、双生病毒、GoldenBraid、瞬时表达。简介病毒载体已被证明可用于各种生物技术应用，例如基因组编辑和蛋白质表达。基于双生病毒的病毒载体已用于递送基因组编辑酶，例如锌指核酸酶 (ZFN) 和 Cas9，以及用于同源定向修复 (HDR) 的修复模板 (RT) (Butler 等人，2016 年；Wang 等人，2017 年；Yu 等人，2020 年；Gil-Humanes 等人，2017 年；Dahan-Meir 等人，2018 年，Eini 等人，2022 年)。
使用复发图卷积方法预测年度积雪的预测
摘要。我们研究了具有二元子估值的代理商中相当分配一组不可分割的商品的问题 - 每种商品都提供了A或B（A 这是两个经过良好研究的估值类别的自然概括 - 二元添加剂估值和二元子估值。 我们提出了一个基于最近引入的洋基交换机制的简单顺序算法框架，该框架可以改编以计算各种解决方案概念，包括Max Nash福利（MNW），Leximin和P -Mean Meant -Mean felfare在Di -vides b时最大化分配。 当a不划分b时，MNW和Leximin分配的构成性疾病的现有结果补充了此结果。 我们表明MNW和Leximin分配保证每个代理至少2这是两个经过良好研究的估值类别的自然概括 - 二元添加剂估值和二元子估值。我们提出了一个基于最近引入的洋基交换机制的简单顺序算法框架，该框架可以改编以计算各种解决方案概念，包括Max Nash福利（MNW），Leximin和P -Mean Meant -Mean felfare在Di -vides b时最大化分配。当a不划分b时，MNW和Leximin分配的构成性疾病的现有结果补充了此结果。我们表明MNW和Leximin分配保证每个代理至少2
suppodular增强学习
在加强学习（RL）中，国家的奖励通常被认为是增加的，并且按照马尔可夫的假设，它们独立于先前访问的状态。在许多重要的应用中，例如覆盖范围控制，实验设计和信息性路径计划，奖励自然会降低回报，即鉴于以前访问过的类似状态，其价值会降低。为了解决这个问题，我们提出了subsodular rl（s ub rl），该范式旨在优化通过捕获降低回报的subsodular Set函数模拟的更通用的，非添加的（和历史依赖的）奖励。不幸的是，即使在表格设置中，我们也表明，所产生的优化问题很难近似。是出于贪婪算法在经典次次优化方面的成功的动机，我们提出了S ub po，这是一种基于政策梯度的简单梯度al-gorithm，用于S ub rl，通过贪婪地最大化边际增长来处理非增长的重新奖励。的确，在基础马尔可夫决策过程（MDP）的一些假设下，s ub po恢复了子模块的最佳常数因子近似值。此外，我们得出了一种自然政策梯度方法，即使在大型州和行动空间中，也可以在本地优化S UB RL实例。我们通过将S UB PO应用于生物多样性监测，贝叶斯实验设计，信息路径计划和覆盖范围最大化等多种应用来展示我们的方法的多功能性。我们的结果证明了样本效率以及对高维状态行动空间的可伸缩性。
通过基于适体的装载和紫外线激活的货物释放实现细胞外囊泡介导的 CRISPR-Cas9 递送的模块化策略
1 荷兰乌得勒支大学医学中心 CDL 研究，乌得勒支大学，乌得勒支。2 荷兰乌得勒支大学乌得勒支药学研究所药剂学系。3 瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院生物分子与细胞医学部实验室医学系。4 瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡大学医院胡丁厄细胞疗法和同种异体干细胞移植系 (CAST) 5 瑞典胡丁厄卡罗琳斯卡 ATMP 中心，ANA Futura 6 牛津大学儿科系，牛津，英国。7 英国牛津发育与再生医学研究所 (IDRM)。8 荷兰乌得勒支大学医学中心威廉敏娜儿童医院儿科呼吸医学系。 9 乌得勒支再生医学，乌得勒支大学医学中心，乌得勒支，荷兰。 * 通讯作者：ogdejong@uu.nl
实施蒙哥马利模块化减少到模块化凸起的加速⋆
大型整数上的抽象模块化凸起涉及多个模块化乘法，这在计算上非常昂贵。许多处理系统使用Montgomery模块化乘法方法，从而减少了软件和硬件实现的延迟。提供了软件开发的主要方向和用于实施的蒙哥马利模块化乘法部分的大纲。使用蒙哥马利模块化乘法的四种方法实现了大整数上的蒙哥马利算术。我们使用左右二进制式凸起方法对模块化的计算进行了固定的计算，并使用模块化的蒙特哥马利乘法制定了一组减少的剩余部分的预发行。进行了三个函数变体的运行时间，用于计算大整数上的模块化启动。与MMIMPIR的模块化凸起的函数相比，使用Montgomery模块化乘法的固定碱基的算法提供了更快的模块化凸起计算，OpenSSL库的大数量比1K位更多。
一种新型模块化立方体卫星设计，采用加法实现
在太空环境中，温度波动、冷焊和其他环境因素给设计师带来了新的挑战。立方体卫星在低地球轨道上经历的平均温度范围在日食侧为 -65°C，在太阳侧为 +125°C，因此需要一种能够承受周期性温度波动同时保持其机械性能的材料 [4]。此外，当两个金属表面相互接触时，冷焊是一个值得关注的问题。当两个金属表面之间的间隙变得足够小以至于两个表面的原子共享价电子并相互结合时，就会发生冷焊。这种现象在立方体卫星-分配器界面中令人担忧，两个光滑表面在部署过程中会相互滑动。为了避免这种情况，立方体卫星轨道可以使用聚合物或其他非金属材料。市售尼龙碳纤维 PolyMide PA6-CF 复合材料在上述两种情况下均能发挥理想作用（表 2）。由于在 180°C 下变形最小且无法冷焊，这种 FDM 细丝是模块化 CubeSat 结构的主要候选材料。
用于生成功能性交感神经元支配的心脏聚集体的模块化平台
外周交感神经系统 (SNS) 支配并调节体内几乎所有器官的成熟和功能。SNS 调节的最重要器官之一是心脏。交感神经元 (symN) 信号传导促进心脏发育、成熟并增加心跳。SNS 失调与心脏功能障碍有关，例如心律失常和心肌梗死。源自人类多能干细胞 (hPSC) 的人类类器官是研究健康和患病状态下器官发育和功能的宝贵工具。然而，尽管心脏类器官方案广泛可用，但这些类器官均不受 symN 支配，因此缺乏神经心脏相互作用。我们之前曾报道过一种使用 hPSC 的完善的 symN 方案，该方案已应用于模拟多种 SNS 疾病。在这里，我们开发了一种有效的策略来制造交感神经元 (symN) 支配的心脏组装体，而无需复杂的生物工程方法。我们的人类交感神经心脏组装体 (hSCA) 是自组织的，并表现出心肌细胞成熟、心腔形成、心房到心室模式和自发跳动。在 hSCA 中，我们还观察到 symN 神经支配与神经递质释放，以及心肌细胞跳动率的调节，这些可以通过药理学或光遗传学进行操纵。利用这个平台，我们模拟了 symN 介导的早期心脏发育和心肌梗死。这个易于访问且用途广泛的模块化平台将促进体外神经元-器官相互作用的研究，并可能适用于制作更多具有各种周围神经元（如副交感神经元和感觉神经元）的不同器官（如肾脏和肺）的组装体模型。
Aurigene.AI 是一种端到端的小分子药物发现解决方案，将 AI 和 ML 功能与 Aurigene 在合成和体内外测试分子方面的核心专业知识相结合。 该平台由一个精心策划的数据库组成，可用作训练数据。 模块化平台允许用户从一组生成、预测和计算算法中灵活地选择合适的 AI 模型。 它利用迭代 ML 过程进行合理有效的化学设计，并根据合成的可处理性和 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和效力等特性进行优先排序。
Aurigene Pharmaceutical Services 是一家全球合同研究、开发和制造组织 (CRDMO)。我们以加速创新的传统为基础，并在小分子和大分子药物发现、开发和制造方面拥有丰富的经验，我们的使命是坚持不懈地为客户的成功而努力，并通过整体方法建立长期关系，以加速分子从实验室到市场的进程。我们为发现化学、生物治疗药物发现、发现生物学、临床 I-III 期计划、监管提交批次和商业制造的开发和制造服务提供集成和独立服务。Aurigene 的独特之处在于其集成的 API 和配方服务，涵盖从关键起始材料、高级中间体和 API 到成品（如口服固体、无菌产品、鼻腔溶液等）。英国、墨西哥、美国和印度的 GMP 商业制造设施补充了我们在印度的开发和制药 API 制造服务。
生物膜中的丝状是自私的吗？基于个体的建模将微生物生长策略与形态学联系起来，使用新的和模块化ID
微生物群落都是在所有宜居环境中都发现的，并且经常在随着时间的推移而自组织的空间结构中进行组合。只能通过将实验与数学建模相结合，才能理解，预测和管理。如果个人异质性，局部相互作用和适应性行为引起人们的关注，基于个体的模型特别适合。 在这里，我们介绍了完全过度拖拉的软件平台，这是微生物群落的基于个体的动态，模拟Idynomics 2.0，它使研究人员能够指定一系列不同的模型而无需编程。 关键的新功能和改进是：（1）实质上增强的易用性（图形用户界面，模型规范的编辑器，单位转换，数据分析和可视化等）。 （2）提高性能和可伸缩性，可实现3D生物膜中多达1000万代理的模拟。 （3）动力学可以用任何算术函数指定。 （4）代理属性可以从正交模块中组装出来，以进行挑选和混合灵活性。 （5）基于力的机械互动框架，实现了吸引力和非球员形态，作为推动算法的替代方案。 新的Ildynomics 2.0进行了一次密集测试，从单位测试到一组日益复杂的数值测试以及基于硝基化生物膜的标准基准3。基于个体的模型特别适合。在这里，我们介绍了完全过度拖拉的软件平台，这是微生物群落的基于个体的动态，模拟Idynomics 2.0，它使研究人员能够指定一系列不同的模型而无需编程。关键的新功能和改进是：（1）实质上增强的易用性（图形用户界面，模型规范的编辑器，单位转换，数据分析和可视化等）。（2）提高性能和可伸缩性，可实现3D生物膜中多达1000万代理的模拟。（3）动力学可以用任何算术函数指定。（4）代理属性可以从正交模块中组装出来，以进行挑选和混合灵活性。（5）基于力的机械互动框架，实现了吸引力和非球员形态，作为推动算法的替代方案。新的Ildynomics 2.0进行了一次密集测试，从单位测试到一组日益复杂的数值测试以及基于硝基化生物膜的标准基准3。第二个测试案例是基于在BACSIM中实施的“生物膜促进利他主义”研究，因为由于合作个体之间的积极反馈，竞争结果对发展的空间结构非常敏感。我们通过添加形态来扩展了这一案例研究，以发现（i）丝状细菌构成球形细菌，无论生长策略如何，以及（ii）在竞争竞争的不合作丝中，因为细丝可以逃脱彼此之间更强大的竞争。总而言之，新的改进的Idynomics 2.0加入了越来越多的平台，用于基于微生物社区的基于个人的模型，具有我们讨论的特定优势和缺点，为用户提供了更广泛的选择。
利用模块化合成生物学工具包对可食用菌丝体进行生物工程改造，以提高营养价值和感官吸引力
丝状真菌在向更可持续的食品系统过渡过程中至关重要。虽然对这些生物进行基因改造有望提高真菌食品的营养价值、感官吸引力和可扩展性，但是缺乏用于食用菌株生物工程食品生产的基因工具和实际用例。在这里，我们为米曲霉开发了一个模块化合成生物学工具包，米曲霉是一种用于发酵食品、蛋白质生产和肉类替代品的食用真菌。我们的工具包包括用于基因整合的 CRISPR-Cas9 方法、中性位点和可调启动子。我们使用这些工具来提高食用生物质中营养麦角硫因和风味及颜色分子血红素的细胞内水平。过量生产血红素的菌株呈红色，只需极少的加工即可轻松制成仿肉饼。这些发现凸显了合成生物学在增强真菌食品方面的前景，并为食品生产及其他领域的应用提供有用的遗传工具。