嗜酸粒细胞增多症 (HES) 包括一系列疾病,其特征是持续性外周血嗜酸粒细胞增多症 (HE)(即嗜酸粒细胞计数 ≥ 1.5 × 10 9 /L 且嗜酸粒细胞 ≥ 10%,如果有记录,最好最短持续时间为 6 个月),伴有器官损伤和/或功能障碍,这些损伤和/或功能障碍归因于组织嗜酸粒细胞浸润和颗粒内容物释放。在大多数情况下,HE 与特应性疾病/过敏、寄生虫感染、药物、自身免疫性疾病和/或实体肿瘤有关。在少数情况下,它可能是潜在髓系/淋巴系肿瘤的主要表现之一。就血液学类型而言,近几十年来,对 HES 致病方面的了解不断进步,引起了人们对这些疾病的日益关注,2016 年 WHO 分类根据分子特征定义了多个亚组,目的是更好地描述这些综合征并确定哪些患者将受益于特定的药物靶向治疗。这篇综述文章将根据每种特定的分子改变全面概述 HES 的可能治疗方法,同时考虑酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体,这些方法已在临床实践中实施或目前仍在开发中。
抽象目的是评估Olokizumab(OKZ)的功效和安全性,这是针对白介素6(IL-6)细胞因子的单克隆抗体,对肿瘤坏死因子抑制剂反应不足的患者(TNFI-IRS)。在这个24周的多中心,安慰剂控制的双盲研究中,患者以2:2:1的比率随机分配,以每2周(Q2W)每2周(Q2W),OKZ 64 mg每4周(Q4W)或PBO Plus Plus plus甲奈甲奈奈奈前甲烷酸盐每2周(Q2W)进行皮下施用OKZ 64 mg。在第16周,PBO上的患者被随机分配以接受OKZ制度。主要终点是在第12周获得美国风湿病学院20%(ACR20)的患者比例。疾病活性评分28关接C反应蛋白(DAS28(CRP))<3.2在第12周是主要的次要疗效终点。安全性和免疫原性。导致368例随机分配的患者,OKZ Q2W的ACR20反应率为60.9%,OKZ Q4W为59.6%,PBO为40.6%(两种比较的P <0.01)。DAS28(CRP)<3.2的实现明显不同,有利于OKZ ARM。在整个24周内均维持了疗效和患者报告的结果的提高,并在第16周后在PBO转换的患者中得到了注意。剂量相关治疗伴随严重不良事件为7%,OKZ Q4W为3.2%,而PBO组中无。与OKZ的直接抑制IL-6导致类风湿关节炎的体征和症状显着改善,而与IL-6受体单克隆抗体相似的TNF-IR患者中,与PBO相比。试用注册号NCT02760433。
用于农业和生物医学应用的基因编辑猪通常使用体细胞核移植 (SCNT) 生成。然而,SCNT 需要使用单克隆细胞作为供体,而耗时费力的单克隆选择过程限制了大批基因编辑动物的生产。在这里,我们开发了一种快速有效的方法,称为 RE-DSRNP(报告 RNA 富集双 sgRNA/CRISPR-Cas9 核糖核蛋白),用于生成基因编辑供体细胞。 RE-DSRNP利用双sgRNA精准高效的编辑特点和报告RNA富集的RNP(CRISPR-Cas9核糖核蛋白)高编辑效率、低脱靶、无转基因、低细胞毒性的特点,无需筛选单克隆细胞,将供体细胞的生成时间从3-4周大大缩短至1周,同时也降低了供体细胞凋亡和染色体非整倍体的程度。我们应用RE-DSRNP技术生产了带有野生型p53诱导的磷酸酶1(WIP1)基因缺失编辑的克隆猪:在32头断奶克隆猪中,31头(97%)携带WIP1编辑,15头(47%)为设计片段缺失纯合,未检测到脱靶事件。 WIP1 基因敲除 (KO) 猪表现出雄性生殖障碍,这说明 RE-DSRNP 可用于快速生成精确编辑的动物,用于功能基因组学和疾病研究。RE-DSRNP 在大型动物中的强大编辑性能以及其显著缩短的 SCNT 供体细胞生成所需时间,为其在快速生成无转基因克隆动物种群中的应用前景提供了支持。
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图 1 CDX-0159 抑制 SCF 依赖性 KIT 活化和 MC 脱粒。(A)CDX-0159 与纯化的人类 KIT 胞外结构域 (huKIT-ECD) 和由膜近端二聚化结构域 Ig4 和 Ig5 (huKIT-D4D5) 组成的片段结合,效力难以区分。纯化的 KIT 蛋白固定在 ELISA 板中,然后用 CDX-0159 滴定。(B)流式细胞术证明与表达 KIT 的 M-07e 细胞结合,EC50 值为 153 ± 22 pM (C)。CDX-0159 完全阻断 10 nM 荧光标记的 SCF 与 M-07e 细胞的结合,效力为 118 ± 6 pM。 (D) 结果表明,CDX-0159 和 KIT 靶向 TKI 伊马替尼、培昔达替尼和阿伐普替尼可抑制表达人类 KIT 的 CHO 细胞中 SCF 依赖性 KIT 酪氨酸磷酸化。(E) CDX-0159 抑制 M-07E 细胞的 SCF 依赖性增殖的效果比伊马替尼更强。(F) 通过添加 100 ng/mL SCF,IgE 依赖性 MC 脱粒(以 β -己糖胺酶释放为衡量标准)显著增强。CDX-0159 完全抑制 SCF 依赖性 β -己糖胺酶释放。(G) CDX-0159 中的 Fc 沉默突变可消除 Fc γ R 依赖性 MC 活化。在用 IFN γ 预先处理上调 Fc γ RI 的 MC 中,CDX-0158 而非 CDX-0159 诱导 MC β-己糖胺酶释放。交联 IgE (xl-IgE) 加 SCF 用作阳性对照。(H) CDX-0159 不会引起可测量的 ADCC。使用报告分析法,使用具有 NFAT-荧光素酶报告元件的 Jurkat 细胞(受 Fc γ RIII 控制)作为效应细胞,使用 M-07e 作为靶细胞,Fc 沉默突变消除了用 CDX-0158 观察到的 ADCC。所有实验至少进行了 3 次独立时间。显示平均值和 SEM
摘要 免疫检查点抑制剂 (ICI) 可促进抗肿瘤免疫反应,但其治疗效果可能会因不良的免疫相关不良事件 (irAE) 而减弱。最近才提出了根据 irAE 表型和免疫组织病理学发现分层的治疗建议,这些建议通常基于原发性自身免疫性疾病中使用的治疗建议,包括使用单克隆抗体靶向特定促炎细胞因子。越来越多的证据支持使用此类基于抗体的策略作为有效的类固醇减量治疗,尽管这些疗法本身可能与额外的药物毒性和 ICI 疗效降低有关。激酶是驱动原发性自身免疫性疾病和 irAE 的适应性和先天性反应的关键因素。 Janus 激酶/信号转导和转录激活因子、布鲁顿酪氨酸激酶和丝裂原活化蛋白激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 和 2 通路对肿瘤进展也至关重要,并在肿瘤微环境细胞中发挥重要作用。本文,我们回顾了组织病理学、生物学和临床证据,以支持特定单克隆抗体和激酶抑制作为 irAE 的管理策略。
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尽管用甲氨蝶呤治疗(MTX),摘要评估Olokizumab(OKZ)对活性类风湿关节炎患者的疗效和安全性。 在这个24周的多中心,安慰剂控制的双盲研究中,患者被随机分配1:1:1,每2周一次接收一次性地施用OKZ 64 mg,每4周一次OKZ 64 mg,或安慰剂加上MTX。 主要疗效终点是在第12周获得美国风湿病学院20%(ACR20)的患者比例。 二级功效终点包括基于C反应性蛋白质<3.2的受试者的比例为28个关节计数,健康评估问卷调查表障碍指数在第12周,ACR50反应和临床疾病活动指数≤2.8,第24周。摘要评估Olokizumab(OKZ)对活性类风湿关节炎患者的疗效和安全性。在这个24周的多中心,安慰剂控制的双盲研究中,患者被随机分配1:1:1,每2周一次接收一次性地施用OKZ 64 mg,每4周一次OKZ 64 mg,或安慰剂加上MTX。主要疗效终点是在第12周获得美国风湿病学院20%(ACR20)的患者比例。二级功效终点包括基于C反应性蛋白质<3.2的受试者的比例为28个关节计数,健康评估问卷调查表障碍指数在第12周,ACR50反应和临床疾病活动指数≤2.8,第24周。安全性和免疫原性。结果总共有428名患者。ACR20响应比安慰剂(25.9%)每2周(63.6%)每2周(63.6%)(63.6%)(63.6%)(25.9%)(两个比较p <0.0001)更为频繁。在OKZ处理的手臂和安慰剂之间的所有次级功效终点都存在显着差异。治疗急剧严重的不良事件(TESAE)。感染是最常见的Tesaes。没有受试者形成中和抗体抗体。用OKZ的结论治疗与类风湿关节炎的体征,症状和身体功能的显着改善有关,而两种方案之间没有明显的差异。观察到低免疫原性。这类代理人的安全性是预期的。试用注册号NCT02760368。