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锌有机金属骨架疫苗控制......
肿瘤细胞外基质（ECM）不仅构成T细胞浸润的物理屏障，而且调控多种免疫抑制途径，是免疫治疗失败的重要原因。环鸟苷酸-腺苷酸合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路在激活CD8+T细胞、维持CD8+T细胞干性和增强抗肿瘤效果中起关键作用。本文报道了一种通过自组装制备的锌有机金属骨架疫苗（ZPM@OVA-CpG），该疫苗在酸性条件下实现Zn2+在树突状细胞（DC）溶酶体和肿瘤微环境中的定点释放。该疫苗主动靶向DC，显著增强cGAS-STING信号，促进DC成熟和抗原交叉呈递，诱导CD8+T细胞的强烈活化。同时，疫苗到达肿瘤部位，释放Zn 2+，显著上调基质金属蛋白酶2活性，降解肿瘤ECM多种胶原成分，有效缓解免疫抑制，显著增强CD8+T细胞的肿瘤浸润和杀伤作用。ZPM@OVA-CpG疫苗不仅解决了抗原递送效率低和CD8+T细胞活化能力弱的难题，而且首次实现了疫苗对肿瘤ECM的降解，为研发高效的新型肿瘤疫苗提供了良好的治疗平台。
发现流线型的Haloarchaeon halorutilus salinus，包括在世界各地的高盐环境中广泛的新秩序
摘要甲基细菌是Euryarchaeota门中最多样化的群体之一，其成员无处不在地分布在Hypersaline Envimonments中，它们通常构成主要人群。在这里，我们报告了新的卤素考古的圆形和隔离，F3-133 t菌株表现为＃86.3％16S rRNA基因身份与任何先前培养的古老的古代，因此代表了新的顺序。分析可用的16S rRNA基因扩增子和元基因组数据集表明，新的分离株代表了中间至高盐度生态学的丰富组，并且在世界范围内广泛分布。分离株提出了一个简化的genome，这可能是其在自然界的生态成功及其在文化中的挑剔增长。主要的渗透保护机制似乎是其他Haloarchaea使用的典型盐策略。此外，基因组包含通过古细胞rubisco的核苷酸单磷酸降解途径的完整基因，该基因在第一个卤素古细菌代表内报告了该酶的编码。基因组比较与先前描述的euryArchaeota的代表与16S rRNA基因数据一致，因为我们的分离物代表了类孔杆菌中的新秩序，我们为其提出了halorutilales ord的名称。11月，Halorutilaceae fam。nov。，halorutilus gen。十一月。和Halorutilus salinus sp。nov。
具有免疫抑制剂的黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的风险，第一部分：钙调蛋白抑制剂，硫嘌呤，IMDH抑制剂，mTOR抑制剂和皮质类固醇
Immunosuppression is a well-documented risk factor for skin cancer, as exemplified by the 65- to 250-fold higher squamous cell carcinoma risk, 10-fold higher basal cell carcinoma risk, and 0 to 8-fold higher melanoma risk in solid organ transplant recipients (SOTRs) receiving potent, prolonged courses of immunosuppressive therapies.已显示许多免疫系统成分可以抑制或促进肿瘤的生长，并且免疫抑制药物可能对与免疫系统无关的增殖途径有其他影响。因此，皮肤科医生对特定方案的评估是评估每个患者皮肤癌风险的关键。在本手稿中，首次审查了皮肤癌发育和回归的免疫介导的机制。接下来，证据的合成显示了SOTR中常用的免疫抑制剂对黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌风险的不同作用。这些包括全身性钙调蛋白抑制剂，硫嘌呤，IMDH（肌苷一磷酸脱氢酶）抑制剂，mTOR（乳脂蛋白的哺乳动物靶标）抑制剂和全身性皮质类固醇。最后，讨论了SOTR中皮肤癌筛查的建议。我们进一步为某些非移植患者提供建议，这些患者可能会因与特定免疫抑制剂暴露有关的风险而受益于常规皮肤癌筛查，并且我们提出了基于证据的策略，以最大程度地减少在临床实践中使用高风险免疫抑制剂。（J Am Acad Dermatol 2023; 88：521-30。）
通过病毒模拟纳米粒子将可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 激活剂西那西呱靶向递送至肾系膜细胞，通过 cGMP 介导的 TGF 通路抑制增强抗纤维化作用
摘要：糖尿病肾病 (DN) 是糖尿病最严重的长期影响之一，影响超过 30% 的患者。在患病肾脏中，肾小球内系膜细胞在促进细胞外基质成分的促纤维化周转和促进肾小球增生方面起着关键作用。这些病理影响部分是由可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 功能受损以及抗纤维化信使 3′,5′-环鸟苷酸单磷酸 (cGMP) 合成减少引起的。Bay 58-2667 (cinaciguat) 能够重新激活有缺陷的 sGC；然而，该药物的生物利用度较差，全身给药与严重低血压等不良事件有关，这可能会妨碍治疗效果。因此，在本研究中，西那西呱被有效地封装到病毒模拟纳米颗粒 (NP) 中，这种纳米颗粒能够特异性地靶向肾系膜细胞，从而增加细胞内药物的积累。因此，NP 辅助药物输送使西那西呱诱导的 sGC 稳定和活化以及相关的下游信号在体外的效力提高了 4 到 5 倍。此外，载药 NP 的给药显著抑制了非典型转化生长因子 β (TGF- β ) 信号通路，并抑制了由此产生的 50-100% 的促纤维化重塑，使该系统成为一种有前途的工具，可用于更精细地治疗 DN 和其他相关的肾脏病变。
探索肾脏丙酮酸代谢作为糖尿病肾损伤的治疗途径
急性肾损伤 (AKI) 涉及肾功能的突然恶化，包括糖尿病在内的多种情况已被确定为危险因素。尽管 AKI 通常会导致死亡，但对其详细机制的了解不足阻碍了有效治疗方法的开发。在 AKI 期间，会发生缺血-再灌注 (IR) 损伤以及随后的活性氧 (ROS) 增加和炎症，并且被认为起着关键作用 [1]。线粒体会产生大量的 ROS，其功能障碍会导致多种代谢紊乱。线粒体是产生细胞能量的主要细胞器，而丙酮酸代谢是线粒体中的关键事件。丙酮酸由细胞质中的糖酵解产生，在有氧条件下，在线粒体中进一步代谢为三磷酸腺苷 (ATP)。在此过程中，丙酮酸转化为乙酰辅酶 A (CoA)，后者可用于生成 ATP 或游离脂肪酸。丙酮酸脱氢酶 (PDH) 复合物介导丙酮酸转化为乙酰辅酶 A，该过程受到 ATP、乙酰辅酶 A 和 NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 [NAD]+ 氢 [H]）的变构抑制，以及丙酮酸脱氢酶激酶 (PDK1-4) 对 PDH 的磷酸化抑制。相反，腺苷单磷酸、CoA 和 NAD + 变构增加 PDH 活性，丙酮酸脱氢酶磷酸酶 (PDP1 和 PDP2) 对 PDH 的去磷酸化也增加 PDH 活性 [2,3]。韩国庆北国立大学 In-Kyu Lee 团队最近开展的研究表明，丙酮酸脱氢酶
NOD2通过靶向AMPK通路抑制肿瘤发生并增加肝细胞癌的化学敏感性
摘要 核苷酸结合寡聚化结构域 2 (NOD2) 是一种公认的先天免疫传感器，可启动针对病原体的强大免疫反应。据报道，许多先天免疫传感器在致癌作用中起着重要作用。然而，NOD2 在癌症中的作用尚不清楚。在这里，我们研究了 NOD2 在肝细胞癌 (HCC) 发展中的作用。我们证明 NOD2 缺乏会促进 N-亚硝基二乙胺 (DEN)/四氯化碳 (CCl 4 ) 诱导的 HCC 小鼠模型和异种移植肿瘤模型中的肝癌发生。体外研究表明，NOD2 充当肿瘤抑制因子并抑制 HCC 细胞的增殖、集落形成和侵袭。临床研究表明，在临床 HCC 组织中 NOD2 表达完全丧失或显著下调，并且 NOD2 表达的丧失与晚期疾病分期显着相关。进一步研究表明，NOD2 通过激活 5′-腺苷酸 (AMP) 活化蛋白激酶 (AMPK) 信号通路发挥其抗肿瘤作用，并且 NOD2 通过激活 AMPK 通路诱导细胞凋亡，显著增强 HCC 细胞对索拉非尼、仑伐替尼和 5-FU 治疗的敏感性。此外，我们还证明 NOD2 通过直接与 AMPK α -LKB1 复合物结合激活 AMPK 通路，从而导致自噬介导的 HCC 细胞凋亡。总之，这项研究表明 NOD2 通过直接激活 AMPK 通路在 HCC 细胞中充当肿瘤抑制因子和化疗调节剂，这表明通过上调 NOD2-AMPK 信号轴来治疗 HCC 是一种潜在的治疗策略。
药物重新利用的屏幕将vidofludimus钙和吡afur蛋白识别为开发肝炎干预措施的新型化学实体
乙型肝炎病毒（HEV）感染会引起严重的并发症和高死亡率，尤其是在孕妇，器官移植受者，患有肝病的患者和免疫抑制患者。但是，仍然有未满足的治疗慢性HEV感染的需求。在此，我们筛选了一个由262种药物/化合物组成的一流的药物重新利用库。筛选后，我们将钙钙和吡af舌蛋白识别为新型抗HEV实体。vido流胞菌钙是在3期管道中的下一代二氢二甲酸酯（Dhodh）抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病或SARS-COV-2感染。pyr- azofurin选择性靶向尿苷单磷酸合成酶（UMP）。在一系列具有野生型HEV菌株和利巴韦林治疗失败相关的HEV菌株的细胞培养模型和人肝脏器官中，进一步研究了它们的抗HEV效应。令人鼓舞的是，两种药物都表现出对HEV的较大治疗窗口。例如，Vido钙钙的IC 50值比患者目前的治疗剂量低4.6 - 7.6倍。从机械上讲，它们的抗HEV作用方式取决于吡啶胺合成的阻塞。值得注意的是，两种药物可牢固抑制利巴韦林治疗与HEV突变体（Y1320H，G1634R）。它们与IFN-α的组合产生了协同的抗病毒活性。总而言之，我们确定了Vido钙钙钙和吡af舌蛋白是治疗HEV感染的有效候选者。基于其抗病毒效力，也是临床研究中确定的有利安全性，我们的研究支持临床研究的开始，以重新利用这些药物来治疗慢性肝炎。
棉花（Gossypium hirsirtuml。）生产
抽象的四乙氧基硅烷（TEOS）和γ-（甲基丙烯氧基）丙基三甲氧基硅烷（KH570）用于制备单二氧化硅（SIO 2）溶胶（SIO 2）SOL和二氧化硅-5'-腺苷单磷酸盐（AMP，Bio，Bio，Bio基物质）通过溶胶植物溶液通过溶胶溶液通过溶胶溶液。Then, the prepared series of sols were successively applied onto the cotton fabric (COT) surface through a dipping-baking method.傅立叶红外光谱（FTIR），X射线光电子光谱学（XPS），X射线衍射（XRD），扫描电子显微镜（SEM），能量分散光谱（EDX），热射仪分析（TGA），限制性氧气（limiming Oxygen Index（Loimi），loimi flams and Tiltrical limimity calorimantial calor calorimity calor calor calor calor clorim cal，Vft，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFT，VFTEFFFT（VFT） （CCT）用于表征功能组，表面元素组成，晶体结构，微观形态和表面元素分布，原始（RAW）和处理过的棉花织物的热稳定性和阻燃水平。Results show that the series of sols are successfully converted to gels and coated onto the cotton fabric surfaces.AMP-SIO 2 -KH570@COT显示出最佳的火焰粘贴率，最高的炭残留率（48.7％）（原棉织物的6.5倍），LOI值为27.7％（不易粘性水平）。It can self- extinguish with a char length of only 8.2 cm in a VFT.它显示总热量释放（THR）和峰值释放速率（PHRR）降低了3.8％和48.5％，并且在CCT中的点火时间最长（43 s）。用KH570修饰的SiO 2溶胶转换凝胶清楚地改善了与棉织物的界面兼容性，并有效地分离了热和氧气。These components show good synergistic flame-retardant effects.Meanwhile, the AMP gel pyrolyzes the phosphate group at high temperatures to accelerate the carbonization degrees of cotton fibers.
脑啡肽酶抑制作为人类抗焦虑的新靶点——不……
亲爱的编辑，根据对临床前和临床数据的最新审查 (Repova 等人，2022)，我们讨论了几种心血管疗法中焦虑治疗的新潜力。我们在一项包括对照组的小型观察性实用试验 (Kellner 等人，2023) 中，首次提供了心脏病学上已证实的脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂沙库巴曲/缬沙坦 (S/V) 对射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF) 患者 (焦虑是这些患者的常见症状) 治疗一周后的急性抗焦虑作用。在 S/V 治疗下，当对心力衰竭的改善进行统计控制时，这种急性抗焦虑作用仍然存在。我们对潜在机制的先验假设是，S/V 抑制脑啡肽酶会增加血浆心房钠尿肽 (ANP)，而 ANP 在人体中具有急性抗焦虑样作用 (Wiedemann 等人，2001)。然而，在我们的研究中，S/V 一周后血浆 ANP 并未显著升高。Kobalava 等人 (2016) 使用血浆环鸟苷酸 (cGMP) 水平作为脑啡肽酶抑制的标志物，cGMP 是由 ANP 激活鸟苷酸环化酶偶联受体产生的。他们显示在 HFrEF 患者接受一周的 S/V 治疗后，cGMP 显著增加，但根据我们的数据，血浆 ANP 并未增加。然而，由于 ANP 降解迅速且测量复杂，因此是一种难以分析的物。现在我们对上述研究中血浆样本中的 cGMP 进行了测定，假设其在 S/V 治疗一周后显著增加，并进一步研究了 cGMP 变化与 S/V 抗焦虑作用的关系。
有关C-Tetraamp的技术信息
名称：环状四腺苷单磷酸盐，钠盐Syn。：环状四核酸 / C-A4 / CA 4描述：C-Tetraamp是一种环状核苷酸，其中四个5'-AMP单元通过3'-5'磷酸二酯键相互连接以形成环状结构。特性：发现环状寡磷酸盐（例如C-tetraamp）是与许多原核生物中与侵入性遗传元件相关的III型CRISPR-CAS相关检测和降解的新型细菌第二信使。在识别和结合侵入性靶RNA后，III型干扰络合物的CAS10亚基会产生环状寡腺苷酸盐，进而充当CSM6核糖核酸的变构激活剂，从而降解了入侵者衍生的RNA转录物。建议循环寡核苷酸的大小取决于存在的III型CRISPR-CAS系统，其中c-tetraamp是Thermus Thermophilus中主要的信号分子（根据Kazlauskiene等人的所有数据，（2017）和Niewoehner等。（2017））。规格：结晶或冻干的钠盐。请记住，由于冻干形式对湿度的敏感性，该化合物的相等浓度可能会不同。该化合物甚至可以收缩至小体积液滴。通常，产品位于管的圆锥形底部。微摩尔量通过紫外线以max确定。纯度：典型分析要大于95％（HPLC / UV / 259 nm）。该产品不是无菌的，尚未对内毒素进行测试。打开管子时，请确保在盖子内不会丢失任何物质。溶解度：C-Tetraamp可溶于水和水缓冲液（≥8mm，尚未确定限制）。请仔细，最好使用超声波或涡流来实现总和混合。稳定性和存储：C-Tetraamp在室温下具有足够的稳定性，并且在处理或发货期间不需要特殊护理。尽管如此，我们建议该化合物应在冰箱中存储，在较长的储存周期中，最好以冷冻干燥的形式存储。