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World File Search Systemmth1
Coralite®加488偶联的MTH1单克隆抗体
背景信息MTH1，也称为NUDT1或8-oxo-DGTPase，是一种重要的修复酶，可通过水解诱变的8-oxo-DGTP来防止氧化应激诱导的DNA损伤进入8-oxo-DGMP。mth1在有丝分裂后神经元和增殖组织中表达，并且在线粒体和核中都定位。mTH1可能是氧化应激的有用标记，其水平在氧化应激下增加。在各种癌症组织和神经退行性疾病中也发现了MTH1的表达增加。
MutT 同源物 1 (MTH1) 从 dNTP 池中去除 N6-甲基-dATP
MutT 同源物 1 (MTH1) 可从核苷酸池中去除氧化核苷酸，从而防止其掺入基因组，并降低基因毒性。我们之前曾报道 MTH1 是 O6-甲基-dGTP 水解的有效催化剂，这表明 MTH1 还可以清除核苷酸池中的其他甲基化核苷酸。我们在此显示 MTH1 可有效催化 N6-甲基-dATP 水解为 N6-甲基-dAMP，并进一步报道 dATP 的 N6-甲基化可显著增加 MTH1 活性。我们还观察到 MTH1 与 N6-甲基-ATP 的活性，尽管水平较低。我们发现 N6-甲基-dATP 会在体内整合到 DNA 中，与未注射 N6-甲基-dATP 的胚胎相比，微注射 N6-甲基-dATP 的 MTH1 敲除斑马鱼卵子发育而成的胚胎中 N6-甲基-dA DNA 水平升高就是明证。远亲脊椎动物的 MTH1 同源物中存在 N6-甲基-dATP 活性，这表明其具有进化保守性，也表明这种活性很重要。值得注意的是，在相关的 NUDIX 水解酶中，N6-甲基-dATP 活性是 MTH1 所独有的。此外，我们展示了 N6-甲基-dAMP 结合的人类 MTH1 的结构，揭示了 N6-甲基被容纳在疏水活性位点亚口袋内，这解释了为什么 N6-甲基-dATP 是良好的 MTH1 底物。据报道，DNA 和 RNA 的 N6 甲基化具有表观遗传作用并影响 mRNA 代谢。我们认为 MTH1 与腺苷脱氨酶样蛋白异构体 1 (ADAL1) 协同作用
有丝分裂MTH1抑制剂TH1579通过CGAS刺激途径诱导PD-L1的表达和炎症反应
有丝分裂MTH1抑制剂TH1579是一种双重抑制剂，可抑制有丝分裂和掺入氧化DNA损伤并导致特定于癌症的细胞死亡。通过CGAS刺激途径，DNA损害剂会增强对免疫检查点抑制剂（ICI）处理的反应。这项研究研究了TH1579是否可以通过其免疫调节特性改善免疫检查点阻滞的效率。用有丝分裂的MTH1I TH1579处理了各种人和鼠类癌细胞系，并通过流量细胞仪和实时QPCR分析了PD-L1和T细胞与燃料相关的趋化因子的表达。合成小鼠模型，以检查TH1579和PD-L1阻滞的综合作用。在我们的研究中，我们发现TH1579在人类癌细胞系中的蛋白质和mRNA水平上都上调了PD-L1的表达。但是，在鼠细胞系中，增加的增加不太明显。在合成小鼠黑色素瘤模型中的一个体内实验表明，与媒介物或atezolizumab单疗法相比，Th1579的治疗显着提高了Atezolizumab（一种抗PD-L1抗体）Atezolizumab（一种抗PD-L1抗体）。此外，Th1579表现出免疫调节特性，以CGAS丁字途径依赖性方式升高了细胞因子，例如IFN-β和包括CCL5和CXCL10在内的趋化因子和趋化因子。总而言之，TH1579具有通过调节免疫检查点相关蛋白和途径来改善ICI处理的潜力。
karonudib在B细胞淋巴瘤的临床前模型中具有有效的抗肿瘤作用
化学免疫疗法在B细胞淋巴瘤患者中的生存率提高了，但是难治性/复发性疾病仍然是一个重大挑战，敦促开发新的治疗剂。karonudib（Th1579）的开发是为了抑制MTH1，这是一种可预防DNA中氧化DNTP掺入的酶。mTH1在肿瘤活检中高度上调，来自弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤的患者，因此确认了针对MTH1的基本原理。在这里，我们在体外和临床前B细胞淋巴瘤模型中测试了Karonudib的功效。使用一系列B细胞淋巴瘤细胞系，Karonudib强烈降低了激活的正常B细胞可耐受的浓度的生存力。在B细胞淋巴瘤细胞中，Karonudib增加了8氧化型DGTP的掺入DNA中，并因纺锤体组装失败而引起的前期停滞和凋亡诱导。MTH1基因敲除细胞系对Karonudib诱导的细胞凋亡的敏感性不太敏感，但显示出与野生型细胞相似的细胞周期停滞表型，表明该药物的双重抑制作用。karonudib在两种不同的异种淋巴瘤模型中作为单一药物高度有效，包括ABC DLBCL患者衍生的异种移植物，导致长期存活和完全控制的肿瘤生长。一起，我们的临床前发现为B细胞淋巴瘤中Karonudib的进一步临床测试提供了基本原理。
DNA修复酶中显著基因多态性对帕金森病的影响
帕金森病 (PD) 是一种慢性进行性脑神经退行性疾病，与多巴胺能神经元的丢失有关。其发病机制尚不清楚；但活性氧 (ROS) 造成的氧化性 DNA 损伤被认为在 PD 的病因中起主要作用。DNA 修复系统可以减轻氧化性 DNA 损伤并有助于维持基因组稳定性，从而防止神经元死亡。然而，DNA 修复酶的基因多态性可能会改变酶的功能并增加 PD 的风险。本研究旨在调查土耳其人群中 97 名 PD 患者和 102 名对照者的 OGG1 、 XRCC1 和 MTH1 基因多态性与 PD 风险之间的可能联系。我们利用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性进行的基因分型研究表明，两个基因多态性（ OGG1Ser326 Cys 和 MTH1Val83Met ）与 PD 风险之间没有关系。携带 XRCC1 变异基因型的受试者罹患 PD 的风险比对照组高出 2 至 3.5 倍（分别为 p = 0.046，OR = 1.910，95 % CI= [1.013 – 3.603] 和 p = 0.006，OR = 3.742，95 % CI= [1.470 – 9.525]）。我们的研究结果表明 XRCC1 Arg399Gln 多态性是 PD 的风险因素。
利用 CeTEAM 将细胞药物靶标结合到下游药理学
细胞靶标结合技术能够量化细胞内药物结合；然而，同时评估药物相关表型已被证明具有挑战性。在这里，我们通过突变体的积累将细胞靶标结合作为一个平台，可以使用条件稳定的药物生物传感器同时评估药物-靶标相互作用和表型反应。我们观察到，药物反应性蛋白质型在已知药物靶标的报道突变体中普遍存在。兼容突变体似乎遵循结构和生物物理逻辑，允许生物传感器池的蛋白质内和旁系同源扩展。然后，我们应用我们的方法将靶标参与与 MutT 同源物 1 (MTH1) 抑制剂的不同细胞活动分开，剖析 Nudix 水解酶 15 (NUDT15) 与 R139C 药物遗传学变体相关的硫嘌呤代谢，并分析聚（ADP-核糖）聚合酶 1/2 (PARP1/2) 结合和 PARP 抑制剂 (PARPi) 捕获 DNA 的动态。此外，PARP1 衍生的生物传感器促进了 PARP1 结合剂的高通量筛选，以及活体动物中 PARPi 结合的多模式离体分析和非侵入性跟踪。这种方法可以通过连接药物结合事件及其生物学后果来促进对药物-靶标参与的整体评估。