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Olaparib用于维持BRCA突变的维护处理 -
3.1患者专家解释说，患有晚期卵巢，输卵管或腹膜癌的人对癌症反复出现的恐惧产生了潜在的恐惧，这会影响其生活质量。患者专家指出，由于Olaparib是专门给BRCA突变阳性卵巢癌患者的，因此知道该治疗是针对这种迹象并且有效的，因此令人放心。他们希望能够通过癌症药物基金使用它，以便能够常规获得Olaparib一线治疗。该公司在提交时指出，该疾病的晚期诊断很常见，并导致不良结果。注意到，尽管大多数人的癌症对基于铂金的化学疗法做出反应，但许多人经历了复发或疾病进展。对基于铂的化学疗法的反应通过随后的治疗减少，导致癌症成为铂
案例报告：NRAS Q61R/ BRAF D594N突变对Dabrafenib的三重奏，TRAMETINI div>的NRAS Q61R/ BRAF D594N突变的完全反应
肿瘤甲状腺癌，BRAF非V600，NRA，联合免疫疗法和靶向治疗，病例报告。型甲状腺癌（ATC）是一种罕见的甲状腺癌，死亡率接近100％。BRAF V600和NRAS突变是ATC最常见的驱动因素。虽然可以通过BRAF靶向疗法治疗BRAF V600-Mutated ATC的患者，但没有有效的ATC治疗NRAS或非V600 BRAF突变。对于不可遗憾的驾驶员突变患者，免疫疗法提供了另一种治疗选择。在这里，我们提出了一个肿瘤PD-L1阳性（肿瘤比例评分为60％）和NRAS Q61R/ BRAF D594N突变的转移性ATC患者，该突变在PD-1抗体Sintilimab Plus Sintilimab Plus Sintilimab Plus血管生成抑制剂Anlotinib上进展。3类BRAF突变体D594N对MEK抑制剂Trametinib的抑制敏感，其致癌活性也取决于CRAF，BRAF抑制剂Dabrafenib可以抑制这种CRAF。由于这些原因，患者接受了达布拉尼，曲敏替尼和辛蒂利莫比的打捞治疗方案，这导致了完全的病理反应。据我们最大的了解，这是第一份关于与免疫疗法和靶向治疗结合结合的同时NRAS / BRAF非V600突变的ATC患者成功治疗的报告。需要进一步研究以解读dabrafenib/trametinib与PD-1抗体的结合的机制，克服了可能由并发的BRAF和NRAS突变介导的初始免疫疗法抗性。
克唑替尼治疗转移性 ALK 突变型非小细胞肺癌患者：单中心经验
本研究旨在评估克唑替尼对 ALK 阳性转移性肺癌患者的疗效。对患者的资料进行回顾性分析。采用 Cox 回归和 Kaplan-Meier 方法进行生存分析。共 25 名患者参与了该研究。13 名（52%）患者为男性，平均年龄为 55 岁（范围：30-80 岁）。23 名（92%）患者为新发转移性患者。32% 的患者出现脑转移，20% 的患者出现肝转移。克唑替尼治疗前，64% 的患者接受过化疗，20% 的患者接受过姑息放疗。无进展生存期为 16.8（CI 95%，5.7-27.9）个月。36% 的患者出现 1-2 级副作用，12% 的患者出现 3-4 级副作用。疾病进展后，13 名 (52%) 患者接受了第二系列 ALK 抑制剂（阿来替尼、色瑞替尼和劳拉替尼）或化疗。中位总生存期 (OS) 为 44.2（95% CI，28.5-59.9）个月。四年 OS 率为 37.4%。在多变量分析中，ALK 阳性率 (p=0.02) 被确定为影响 OS 的统计学显著因素。我们展示了克唑替尼对 ALK 突变转移性非小细胞肺癌患者的疗效数据。克唑替尼是一种有效且安全的治疗方法，适用于 ALK 突变转移性非小细胞肺癌患者。此外，我们发现 ALK 阳性率是 OS 的预后因素。
基因组编辑模拟和逆转与骨髓增生性肿瘤相关的普遍突变
骨髓增生性肿瘤 (MPN) 会导致血细胞（如红细胞增多症）或血小板（原发性血小板增多症）的过度生成。JAK2 V617F 是许多 MPN 中最常见的体细胞突变，但之前在小鼠中对这种突变的建模依赖于转基因过度表达，并导致不同的表型，在某些情况下，这些表型归因于表达水平。CRISPR-Cas9 工程通过精确修改原代细胞中的内源性位点，为建模和潜在治愈遗传编码疾病提供了新的可能性。我们在此开发了“无疤痕”的 Cas9 试剂，用于在永生化人类红系祖细胞 (HUDEP-2)、CD34+ 成人人类造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 以及免疫表型长期造血干细胞 (LT-HSC) 中创建和逆转 JAK2 V617F 突变。我们发现与内源性 JAK2 V617F 等位基因相关的体外增殖没有明显增加，但与野生型细胞共培养揭示了突变提供的竞争性生长优势。即使在没有造血细胞因子信号传导的情况下，获得 V617F 等位基因也会促进红系祖细胞的终末分化。综上所述，这些数据与 MPN 的逐渐进展的表现相一致，并表明与转基因过表达模型相比，内源性获得性 JAK2 V617F 突变可能产生更细微的表型。
亚马逊农村地区使用的传统家庭饮用水处理方法的表现
多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的内分泌疾病，影响了全球多达15％的生殖年龄妇女（1）。这种高度遗传，复杂的遗传疾病的特征是生殖和代谢异常的可变星座，导致了年轻女性中最多的不孕症和2型糖尿病（T2D）的大多数病例（1）。Clinically, the National Institutes of Health (NIH) criteria ( 2 ) and the Rotterdam criteria ( 3 , 4 ), the commonly used diagnostic criteria for PCOS, are based on the presence of at least two of three phenotypes: hyperandrogenism (HA), chronic oligo/anovulation or ovulatory dysfunction (OD), and polycystic ovarian morphology (PCOM) ( 2 – 4）。值得注意的是，目前在2023年发表的鹿特丹标准中描述了PCOS患者的选择，该标准还包括升高的睾丸激素和免费睾丸激素水平，除了先前引用的标准外。尽管PCOS的诊断标准中存在这些大量的病毒和显着进步，但考虑到PCOS病因的基本机制仍然很少了解，PCOS的患病率仍然上升（1）。除了影响生育能力之外，患有PCOS的个体的可能性升高了肥胖，胰岛素抵抗和代谢性疾病的可能性升高，所有这些都与线粒体功能障碍相互联系（6）。线粒体是负责能量产生的细胞器，是细胞ROS（活性氧）的主要来源，因此可能导致氧化应激损伤。到目前为止，PCOS患者中发现了33个相关的MTDNA突变。因此，线粒体生成的氧气已被认为是PCOS病因的关键因素（6）。有趣的是，PCOS患者已鉴定出mtDNA中的突变，即使它们在PCOS中的病因作用需要进一步研究，它们可能在PCOS病因和发病机理中起重要作用。在这些mtDNA突变中，大多数突变（在33个中的20个）被鉴定在D-Loop调节区域中，这表明
ESR1突变驱动对ER+乳腺癌中CDK4/6抑制剂的抗性
图3。（a）MCF7_ESR1 WT，MCF7_ESR1 Y537S和MCF7_ESR1 D538G细胞用9浓度的palbociclib±雌激素剥夺（E2-）或1 nm fulvesterant处理。治疗6天后，通过曲面测定法测量细胞活力。（b）MCF7_ESR1 WT的肿瘤生长（n = 12），MCF7_ESR1 Y537S（n = 8）或MCF7_ESR1 D538G（N = 8）异种移植物在卵巢肌切除术中。小鼠用车辆或50mg/kg Palbociclib P.O.持续4周。（c）在（b）中描述的肿瘤处理结束时肿瘤体积的折叠变化的比较。（d）（b）中肿瘤的IHC染色定量。数据代表平均值±SD；使用Dunnett的事后测试使用单向方差分析进行统计分析。
viperin突变与斑马鱼中VHSV感染期间的免疫，免疫细胞动力学和代谢改变有关
耐粘蛋白是在动物中发现的突出的抗病毒蛋白。耐蛋白的主要功能是生产3'-deoxy -3'，4' - 二维德罗 - 酪氨酸三磷酸（DDHCTP），这是一种参与病毒RNA合成的抑制性核苷酸。哺乳动物模型中的研究表明，DDHCTP会干扰代谢蛋白。但是，该假设尚未在Telest中进行检验。在这项研究中，测试了耐毒素在调节病毒出血性败血病毒（VHSV）感染中的代谢改变中的作用。被VHSV感染时，viperin - / - 鱼的死亡率较高。vhsv拷贝数和NP基因的表达在耐蛋白 - / - 芬中显着增加。代谢基因分析显示，苏打，HIF1A，FASN和ACC表达的显着差异，表明它们对代谢的影响。在VHSV感染期间，斑马鱼幼虫中的胆固醇分析表明，胆固醇的产生显着上调，没有耐耐蛋白。对ZF4细胞的体外分析表明，脂质产生的降低显着降低，并且具有耐毒素过表达的活性氧（ROS）产生的显着上调。中性粒细胞和巨噬细胞的募集显着调节。因此，我们证明了耐蛋白在干扰VHSV感染过程中的代谢改变中起作用。
Sotorasib 用于治疗先前治疗过的 KRAS G12C 突变……
3.1 KRAS 致癌基因是肺癌中最常见的突变基因。KRAS G12C 突变是最常见的突变，在英国占非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤的 12%。这种突变在非鳞状 NSCLC 中更常见，通常不会与其他已知突变（如 EGFR、ALK 和 ROS-1）同时发生。这些其他已知突变可能有可用的靶向治疗，但目前没有针对 KRAS G12C 突变的靶向治疗。KRAS G12C 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者通常接受化疗，这是一种非靶向治疗，会产生影响健康相关生活质量的不良反应。临床专家强调，KRAS G12C 突变阳性 NSCLC 患者的预后较差。临床和患者专家指出，该人群对有效且可耐受的治疗存在未满足的需求。他们还强调，缺乏靶向治疗方案可能会产生心理影响。这种疾病伴有难以治疗的症状，患者专家提交的意见强调了这些症状对患者及其护理人员的心理影响。临床和患者专家表示，针对非小细胞肺癌中 KRAS G12C 突变的靶向治疗将受到欢迎。委员会得出结论，针对 KRAS G12C 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的靶向治疗存在尚未满足的需求，这些治疗将带来身体和心理上的益处。
山地自行车教练和青年骑手通勤安全计划
目的：该安全计划概述了从重力MTB车库到坎伯兰步道网络的山地自行车教练及其青年骑手的安全通勤的程序和指南。范围：本计划适用于参与有组织的山地自行车活动的所有教练，青年骑手和支持人员，包括在重力MTB车库和坎伯兰越野网络之间通勤。有关可接受的途径，请参见修正案A和修正案B。关键安全原则
Olaparib用于维持BRCA突变的维护处理 -
3.2当前，新诊断的BRCA突变阳性晚期卵巢癌没有一线维护治疗方案。通常通过手术和基于铂的化学疗法进行治疗，之后没有主动治疗。不幸的是，大多数人都会复发。Olaparib是一种多核糖（PARP）抑制剂。 可以在治疗途径的以后线上使用PARP抑制剂维护处理。 Olaparib作为一线维护治疗的可用性是管理BRCA突变阳性晚期卵巢癌的重要发展，因为预计早期使用时将具有最大的好处，并且如果在第一次复发之前给出了某些人的潜力。 委员会从一名患者专家那里听到的，该专家在手术后开始服用Olaparib治疗晚期卵巢癌和4行化学疗法。 她解释说，奥拉帕里布（Olaparib）对她有变革，延长了她的生命。 它使她能够过正常的生活，具有可管理的副作用，尤其是与化学疗法的副作用相比。 委员会听说奥拉帕里（Olaparib）在初步化疗后将是最有益的，当人们感觉仍然相对较好时，他们的身体更强大地应对任何副作用，并且有更大的治疗疾病的潜力。 委员会得出的结论是，基于一线铂金化疗后奥拉帕里的可用性代表了BRCA突变阳性晚期疾病的管理的重要发展，并且将受到患者和临床医生的高度重视。Olaparib是一种多核糖（PARP）抑制剂。可以在治疗途径的以后线上使用PARP抑制剂维护处理。Olaparib作为一线维护治疗的可用性是管理BRCA突变阳性晚期卵巢癌的重要发展，因为预计早期使用时将具有最大的好处，并且如果在第一次复发之前给出了某些人的潜力。委员会从一名患者专家那里听到的，该专家在手术后开始服用Olaparib治疗晚期卵巢癌和4行化学疗法。她解释说，奥拉帕里布（Olaparib）对她有变革，延长了她的生命。它使她能够过正常的生活，具有可管理的副作用，尤其是与化学疗法的副作用相比。委员会听说奥拉帕里（Olaparib）在初步化疗后将是最有益的，当人们感觉仍然相对较好时，他们的身体更强大地应对任何副作用，并且有更大的治疗疾病的潜力。委员会得出的结论是，基于一线铂金化疗后奥拉帕里的可用性代表了BRCA突变阳性晚期疾病的管理的重要发展，并且将受到患者和临床医生的高度重视。