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突变的急性髓样白血病
fanconi贫血（FA）急性骨髓性白血病（AML）是一种次级AML，由于对DNA-DAMAMAGENTENS的敏感性提高，预后较差，治疗选择有限。PD-1免疫检查点抑制剂上调癌细胞的T细胞杀死，是FA-AML的一类有希望的治疗方法。在这里，我们开发了一种新型的FA-AML鼠模型，该模型允许使用人性化免疫系统研究人AML，以研究体内的免疫治疗治疗。FA-AML1细胞和非FA突变的Kasumi-1细胞被注入8-10周大的NSG小鼠中。通过HLA-DR表达在外周血中证实白血病植入后，将人外周血单核细胞（HPBMC）注射到小鼠中。在HPBMC造成后一周，Nivolumab（PD-1抑制剂）或PBS车辆对照进行了每周一次。在我们的Nivolumab治疗的小鼠FA-AML1但没有Kasumi-1促进小鼠中，的总生存期显着延长。 FA-AML1和Kasumi-1植入小鼠的脾脏重量降低。 与Kasumi-1植入小鼠相比，在FA-AML1植入小鼠中观察到更高的白血病浸润到重要器官中。 总而言之，我们新型的FA-Mutated AML的人源化鼠模型是一种有吸引力的工具，用于支持使用PD-1抑制剂来治疗FA突变的AML的进一步研究和临床试验。的总生存期显着延长。FA-AML1和Kasumi-1植入小鼠的脾脏重量降低。与Kasumi-1植入小鼠相比，在FA-AML1植入小鼠中观察到更高的白血病浸润到重要器官中。总而言之，我们新型的FA-Mutated AML的人源化鼠模型是一种有吸引力的工具，用于支持使用PD-1抑制剂来治疗FA突变的AML的进一步研究和临床试验。
突变型甲状腺未分化癌（2110）
ATC 是一种罕见的恶性甲状腺癌。通常在晚期才被诊断出来，此时癌症已经扩散到周围区域和身体的其他部位。在这个阶段，通常无法通过手术切除肿瘤并治愈患者。ATC 通常发生在老年人中，诊断后患者通常平均存活三个月。大多数患者会出现与癌症压迫周围结构（如气管和食道）相关的症状。症状包括疼痛、呼吸困难和吞咽困难、声音嘶哑和持续咳嗽。大多数患者死于气管受压导致的呼吸困难。大约 40-50% 的 ATC 患者有一种名为 BRAF 的基因突变，该基因参与细胞生长的信号传导，导致癌细胞不受控制地生长。已经开发出可以阻断 BRAF 突变对癌细胞影响的靶向药物（如达拉非尼和曲美替尼），并且在某些存在 BRAF 突变的癌症（包括 ATC）中，这些药物已被证明可以显著缩小和控制癌症。
使用 EMCAP 表征突变蛋白质的行为
摘要 — 在湿实验室实验中研究蛋白质突变体既昂贵又耗时。模拟蛋白质运动的计算实验可以补充湿实验室实验，以研究突变的影响。在这项工作中，我们提出了一个计算流程，可在计算机上执行详尽的单点氨基酸替换。我们将能量最小化作为我们生成的突变蛋白和野生型的分子动力学 (MD) 的一部分，并记录模拟每一步的能量势。我们激发了几个依赖于野生型和突变体能量最小化曲线的指标，以定量探索突变的影响。讨论和分析了两个案例研究，以展示我们的方法在识别影响最小和影响最大的突变方面的实用性。索引术语 — 能量最小化、突变、计算生物化学、结构生物学
针对突变
图1 AAV-MIR SOD1靶向星形胶质细胞的靶向神经肌肉功能。神经肌肉功能。（a）纵向实验的模式，指示分析时间点。（b）记录在三头肌中记录的诱发复合肌肉动作电位（CMAP）的幅度。请注意，在第45天至66天之间，未处理和AAV-MIR CTRL注射SOD1 G93A小鼠的CMAP振幅的迅速下降。从第73天开始，AAV-MIR SOD1处理组中的CMAP值进行了逐步拯救。（c）网格测试用于评估四肢的强度。请注意，从第86天开始，未处理和AAV-MIR CTRL注射的SOD1 G93A小鼠的分数显着下降。在AAV-MIR SOD1处理的小鼠中观察到肌肉强度的显着拯救。B和C的统计分析：双向ANOVA（X组时间）重复测量通过Bonferroni事后检验； *** p <.001。 （D）在Rotarod测试中测量电动机协调。 请注意，从第75天开始，ALS小鼠的性能逐渐丧失。 AAV-MIR SOD1从第117天开始引起电动机协调的晚期改进。 统计分析：与Newman的单向方差分析 - KEULS事后测试； * p <.05，** p <.01。 数据代表平均值±SEM。 n =每组12只小鼠B和C的统计分析：双向ANOVA（X组时间）重复测量通过Bonferroni事后检验； *** p <.001。（D）在Rotarod测试中测量电动机协调。请注意，从第75天开始，ALS小鼠的性能逐渐丧失。AAV-MIR SOD1从第117天开始引起电动机协调的晚期改进。统计分析：与Newman的单向方差分析 - KEULS事后测试； * p <.05，** p <.01。数据代表平均值±SEM。n =每组12只小鼠
的基于EGFR突变的非... 患者的方案 阻止由γδTreg细胞诱导的树突状细胞的衰老和耐受性功能增强了癌症免疫疗法的肿瘤特异性免疫力 甘肠蛋白作为免疫检查点受体的可溶性配体吗？ 靶向PARG通过减少卵巢癌的磷酸化STAT3诱导肿瘤细胞生长抑制和抗肿瘤免疫反应 代谢组学与PD-1抑制剂加的关联... 通过ZAP70信号通路的细胞免疫 LAMP3+树突状细胞与T 之间的相互作用 特定的IFNβ递送克服了功能失调的DSRNA pdf RCAD-LTH-SHPD-L1，一种具有增强抗肿瘤免疫力的双基因重组癌腺病毒，可增加淋巴细胞浸润并重塑肿瘤微环境 液体活检，我们准备好迎接黄金时段了吗？ 双特异性免疫细胞参与者在体外增强了CD16+ NK细胞和巨噬细胞的抗癌活性，并消除了NK人源化NOG小鼠的癌症转移 17型免疫力促进了癌症中CD8+ T细胞的精疲力尽 免疫肿瘤学中的计算科学 pd- 1通过IFN-γ-stat1- irf1- lpcat3 通过IFN-γ- 靶向滑膜肉瘤中的癌睾丸抗原 SGN-B7H4V，一种针对免疫检查点配体B7-H4的研究性Vedotin ADC，在临床前模型中显示出有希望的活性 e005921.full.pdf 流血淋巴结
摘要在EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败之后，基于免疫疗法的方案在表皮生长因子受体（EGFR）中的持续益处是突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。Checkmate-722和Keynote-789均未达到预先指定的临床益处统计水平，但是Orient-31和ATTLAS试验表明，将VEGF抑制剂添加到免疫疗法加化学疗法中可以显着延长生存率。然而，缺乏该患者人群中免疫疗法以及化学疗法与化学疗法的免疫疗法的疗效与化学疗法的疗效的正面比较。此外，谁将从基于免疫疗法的方案中受益的关键问题尚不清楚。我们使用化学疗法作为常见比较者进行了间接比较荟萃分析，以对两种基于免疫疗法的方案的相对疗效进行分类。间接比较表明，与免疫疗法加化学疗法相比，免疫疗法和贝伐单抗加化学疗法的无进展生存期（PFS）明显好得多（HR IO+BEV+BEV+Chemo/IO+Chemo = 0.71，95％CI 0.55至0.91）。发现EGFR突变类型和T790M突变与基于免疫疗法的PFS显着相关。与对应物相比，L858R（HR 0.52，95％CI 0.37至0.72）患者没有T790M突变（HR 0.50，95％CI 0.35至0.71）往往会使来自免疫疗法的治疗方案受益更多。总而言之，我们的发现支持，将VEGF抑制剂添加到免疫疗法和化学疗法中可能是抗TKI耐TKI，EGFR氧化EGFR氧化NSCLC的首选选择，并且可以将L858R突变和T790M负面性鉴定为基于免疫疗法的效率相关因素。
CRISPR/CAS9介导的突变铜转运蛋白ATP7B
Wilson病（WD）是一种基于ATP7B基因突变的单基因肝病，导致肝脏中铜（CU）的功能恶化。多余的Cu积聚在肝脏和大脑等各种器官中。WD患者显示出临床异质性，其范围从急性或慢性肝衰竭到神经系统症状。在大多数患者中用锌或螯合剂（例如D-苯胺胺）的终身治疗可以改善这种疾病的病程，但是在大部分患者中已经观察到了严重的副作用，例如神经系统恶化和肾脏毒性，因此不可避免地是肝移植。替代疗法选择是对ATP7B基因的遗传校正。最近在诊所中使用的新型基因治疗方法CRISPR/CAS9可能代表了合适的治疗机会。在这项研究中，我们首先使用CRISPR/CAS9基因编辑在人类细胞系中启动了人造ATP7B点突变，并通过额外使用单链寡核心DNA核苷酸（SSODN）来纠正该突变，从而模拟了VITRO中A WD点突变的基因校正。通过在唇彩后三天添加0.5 mm的Cu，可实现CRISPR/CAS9介导的ATP7B修复的细胞克隆的高收率（60％）。此外，使用结合了三个阻断突变的SSODN提高了修复效率。经过修复的细胞克隆在暴露于Cu浓度升高后对CU具有高抗性。我们的发现表明CRISPR/CAS9介导的ATP7B点突变的校正是可行的，并且可能有可能转移到诊所。
BRAF 突变黑色素瘤治疗的长期结果...
摘要 大约 50% 的黑色素瘤都含有激活性 BRAF 突变。对于患有此类体细胞变异的晚期黑色素瘤患者，可以应用 BRAF 和 MEK 抑制剂联合靶向治疗，以显著提高生存概率。然而，耐药机制以及阴性预测生物标志物（乳酸脱氢酶水平升高、转移性器官疾病部位数量多、脑转移）仍然是治疗黑色素瘤患者的主要问题。最近有报道称，未经治疗的患者在接受 5 年联合靶向治疗后，总生存率 (OS) 达到 34%，具有里程碑意义。另一方面，携带 BRAF 突变并接受伊匹单抗加纳武单抗一线免疫检查点阻断的患者 5 年 OS 率为 60%。根据这些数据，黑色素瘤患者可以达到长期生存，但这是否等同于转移性黑色素瘤的真正治愈仍不清楚。在这篇综述中，我们总结了针对携带激活 BRAF 突变的晚期黑色素瘤的联合靶向治疗和免疫治疗的最新结果，并讨论了基线特征对长期结果的影响。
小细胞肺癌 K-RAS p.G12C 突变肿瘤
1 西班牙阿尔巴塞特卡斯蒂利亚-拉曼恰大学生物医学研究中心（CRIB- UCLM）转化肿瘤学实验室，2 西班牙马德里大学医院（HCSC）、圣卡洛斯卫生研究所（IdISSC）和红细胞生物医学研究中心（CIBERONC）肿瘤医学系实验治疗学部，3 西班牙马德里国家研究委员会玛格丽塔萨拉斯生物研究中心（CIB-CSIC），4 西班牙马德里康普顿斯大学生物学院生物化学与分子生物学系，5 生物医学研究所癌症分子与细胞生物学研究所（IBMCC-CSIC）萨拉曼卡生物医学与生物技术研究中心（IBSAL）和西班牙萨拉曼卡肿瘤学和肿瘤学红色与生物医学研究中心（CIBERONC），6 匈牙利布达佩斯塞梅维斯大学生物信息学系和第 2 儿科系，7 自然科学研究中心 (TTK) Lendület 癌症生物标志物研究小组，酶学研究所，布达佩斯，匈牙利
flt3抑制剂作为MRD引导的打捞处理FLT3突变的分子衰竭
FLT3突变的AML患者的复发率很高，次优率。许多人具有适用于RT-QPCR和注定复发的人监测可测量残留疾病（MRD）的共突出，可以通过高或上升的MRD水平（称为分子衰竭）来识别。这为先发制人的干预提供了一个窗口，但是几乎没有证据可以指导治疗。使用FLT3抑制剂（FLT3I）似乎有吸引力，但尚未评估它们的使用。我们确定了56例在分子衰竭时用FLT3I治疗的患者。FLT3突变是52中的ITD，TKD为7，均为3。超过一半的患者以前接受过米德龙素。分子衰竭发生在诊断后9.2个月的中位数中，并用吉尔特替尼（n = 38），quizartinib（n = 7）或索拉非尼（n = 11）进行治疗。60％达到了分子反应，其中45％达到了MRD负性。血液毒性较低，22例患者直接与同种异体移植物桥接，另外6例已与供体淋巴细胞输注。2年的总生存率为80％（95％CI 69 - 93）和无分子事件生存率为56％（95％CI 44 - 72）。高灵敏度下一代测序对分子衰竭患者的FLT3-ITD更可能受益。 FLT3I分子衰竭单一疗法是一种有前途的策略，值得在前瞻性研究中进行评估。