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原发性复杂运动刻板行为与新生损伤性 DNA 编码突变有关，这些突变将 KDM5B 确定为风险基因
运动刻板行为在患有自闭症谱系障碍 (ASD)、智力障碍或感觉剥夺的儿童以及正常发育的儿童（“原发性”刻板行为，pCMS）中很常见。运动刻板行为的确切病理生理机制尚不清楚，尽管已经提出了遗传病因。在本研究中，我们对 129 个患有 pCMS 的亲子三人组和 853 个对照三人组（经过质量控制后为 118 个病例和 750 个对照）进行了全外显子组 DNA 测序。我们报告了 pCMS 与对照相比新生预测损伤性 DNA 编码变异的发生率增加，确定 KDM5B 为高置信度风险基因，并估计有 184 个基因赋予风险。pCMS 患者中含有新生损伤性变异的基因与 Tourette 综合征、ASD 中的基因以及刻板行为评分高与低的 ASD 患者中的基因有显著重叠。对这些 pCMS 基因表达模式的探索性分析发现，在胎儿中期发育早期，这些基因在皮质和纹状体中聚集。探索性基因本体论和网络分析突出了钙离子转运、去甲基化、细胞信号传导、细胞周期和发育中的功能趋同。对 pCMS 三重奏的持续测序将识别出其他风险基因，并为跨诊断界限的刻板生物学机制提供更深入的见解。
对小麦启动子中的 430 万个突变进行测序，以了解和修改基因
小麦是全球粮食安全的重要贡献者，为了养活不断增长的人口，小麦需要进一步改良。功能遗传学和基因组学工具可以帮助我们了解不同基因的功能并设计有益的变化。在这项研究中，我们使用启动子捕获分析对四倍体小麦品种 Kronos 的 1,513 株诱变植物中所有高置信度注释基因上游 2 kb 区域进行测序。我们鉴定了 430 万个诱发突变，准确率为 99.8%，突变密度为每 kb 41.9 个突变。我们还将 Kronos 外显子组捕获读数重新映射到 Chinese Spring RefSeq v1.1，鉴定了 470 万个突变，并预测了它们对注释基因的影响。使用这些预测，我们鉴定出的非同义替换比原始研究多 59%，截断突变多 49%。为了展示启动子数据集的生物学价值，我们选择了 VRN - A1 春化基因启动子内的两个突变。这两个突变都位于转录因子结合位点内，显著改变了 VRN - A1 的表达，一个突变减少了每个穗的小穗数量。这些公开可用的测序突变数据集提供了快速且廉价的途径，可以获取大多数小麦基因启动子和编码区中诱导的变异。这些突变可用于了解和调节基因表达和表型，用于基础和商业应用，有限的政府监管可以促进部署。这些突变集合与基因编辑一起，为加速这种经济重要作物的功能遗传研究提供了宝贵的工具。
1 BRCA1二级剪接位点突变驱动外显子...
。cc-by-nd 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未经同行评审证明）预印版本的版权所有者此版本发布于2023年8月28日。 https://doi.org/10.1101/2023.03.20.23287465 doi：medrxiv preprint
SARS-COV-2蛋白酶抑制剂的设计具有改善的亲和力和对突变的敏感性
1斯坦福大学神经生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 2 Aarhus University化学系；丹麦的奥尔胡斯。 3斯坦福大学生物工程系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 4得克萨斯大学医学分公司微生物和免疫学系；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 5斯坦福大学医学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 6斯坦福大学的体外生物安全3级服务中心，斯坦福大学；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 7在斯坦福大学化学，工程和医学（Chem-H）的化学，工程和医学计划；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 8斯坦福大学，斯坦福大学大分子结构知识中心；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 9病理学系，德克萨斯大学医学分公司；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 10神经科学，细胞生物学和解剖学系，德克萨斯大学医学分支机构；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 11斯坦福大学微生物与免疫学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学12 Chan Zuckerberg Biohub；美国加利福尼亚州旧金山。 13斯坦福大学化学与系统生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 *相应的作者。 电子邮件：westberg@chem.au.dk，mzlin@stanford.edu摘要：SARS-COV-2主要蛋白酶（M Pro）的抑制剂，例如Nirmatrelvir（NTV）（NTV）和Entitrelvir（ETV），证明了在降低了与CRUTISS的相关性中的相关性，但有效地降低了与CRUTISS的相关性，并且存在于共同性的情况下，并且存在着众多的未来。 反抗。 第二代口服药物在这些突变体上保留功能。1斯坦福大学神经生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。2 Aarhus University化学系；丹麦的奥尔胡斯。 3斯坦福大学生物工程系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 4得克萨斯大学医学分公司微生物和免疫学系；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 5斯坦福大学医学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 6斯坦福大学的体外生物安全3级服务中心，斯坦福大学；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 7在斯坦福大学化学，工程和医学（Chem-H）的化学，工程和医学计划；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 8斯坦福大学，斯坦福大学大分子结构知识中心；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 9病理学系，德克萨斯大学医学分公司；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 10神经科学，细胞生物学和解剖学系，德克萨斯大学医学分支机构；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 11斯坦福大学微生物与免疫学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学12 Chan Zuckerberg Biohub；美国加利福尼亚州旧金山。 13斯坦福大学化学与系统生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 *相应的作者。 电子邮件：westberg@chem.au.dk，mzlin@stanford.edu摘要：SARS-COV-2主要蛋白酶（M Pro）的抑制剂，例如Nirmatrelvir（NTV）（NTV）和Entitrelvir（ETV），证明了在降低了与CRUTISS的相关性中的相关性，但有效地降低了与CRUTISS的相关性，并且存在于共同性的情况下，并且存在着众多的未来。 反抗。 第二代口服药物在这些突变体上保留功能。2 Aarhus University化学系；丹麦的奥尔胡斯。3斯坦福大学生物工程系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。4得克萨斯大学医学分公司微生物和免疫学系；美国德克萨斯州加尔维斯顿。5斯坦福大学医学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 6斯坦福大学的体外生物安全3级服务中心，斯坦福大学；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 7在斯坦福大学化学，工程和医学（Chem-H）的化学，工程和医学计划；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 8斯坦福大学，斯坦福大学大分子结构知识中心；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 9病理学系，德克萨斯大学医学分公司；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 10神经科学，细胞生物学和解剖学系，德克萨斯大学医学分支机构；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 11斯坦福大学微生物与免疫学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学12 Chan Zuckerberg Biohub；美国加利福尼亚州旧金山。 13斯坦福大学化学与系统生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 *相应的作者。 电子邮件：westberg@chem.au.dk，mzlin@stanford.edu摘要：SARS-COV-2主要蛋白酶（M Pro）的抑制剂，例如Nirmatrelvir（NTV）（NTV）和Entitrelvir（ETV），证明了在降低了与CRUTISS的相关性中的相关性，但有效地降低了与CRUTISS的相关性，并且存在于共同性的情况下，并且存在着众多的未来。 反抗。 第二代口服药物在这些突变体上保留功能。5斯坦福大学医学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。6斯坦福大学的体外生物安全3级服务中心，斯坦福大学；美国加利福尼亚州斯坦福大学。7在斯坦福大学化学，工程和医学（Chem-H）的化学，工程和医学计划；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 8斯坦福大学，斯坦福大学大分子结构知识中心；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 9病理学系，德克萨斯大学医学分公司；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 10神经科学，细胞生物学和解剖学系，德克萨斯大学医学分支机构；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 11斯坦福大学微生物与免疫学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学12 Chan Zuckerberg Biohub；美国加利福尼亚州旧金山。 13斯坦福大学化学与系统生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 *相应的作者。 电子邮件：westberg@chem.au.dk，mzlin@stanford.edu摘要：SARS-COV-2主要蛋白酶（M Pro）的抑制剂，例如Nirmatrelvir（NTV）（NTV）和Entitrelvir（ETV），证明了在降低了与CRUTISS的相关性中的相关性，但有效地降低了与CRUTISS的相关性，并且存在于共同性的情况下，并且存在着众多的未来。 反抗。 第二代口服药物在这些突变体上保留功能。7在斯坦福大学化学，工程和医学（Chem-H）的化学，工程和医学计划；美国加利福尼亚州斯坦福大学。8斯坦福大学，斯坦福大学大分子结构知识中心；美国加利福尼亚州斯坦福大学。9病理学系，德克萨斯大学医学分公司；美国德克萨斯州加尔维斯顿。10神经科学，细胞生物学和解剖学系，德克萨斯大学医学分支机构；美国德克萨斯州加尔维斯顿。11斯坦福大学微生物与免疫学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学12 Chan Zuckerberg Biohub；美国加利福尼亚州旧金山。13斯坦福大学化学与系统生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。*相应的作者。电子邮件：westberg@chem.au.dk，mzlin@stanford.edu摘要：SARS-COV-2主要蛋白酶（M Pro）的抑制剂，例如Nirmatrelvir（NTV）（NTV）和Entitrelvir（ETV），证明了在降低了与CRUTISS的相关性中的相关性，但有效地降低了与CRUTISS的相关性，并且存在于共同性的情况下，并且存在着众多的未来。 反抗。第二代口服药物在这些突变体上保留功能。我们假设共价HCV蛋白酶抑制剂BOCEPREVIR（BPV）可以作为与现有药物更加紧密抑制SARS-COV-2 M Pro的口服生物可用药物的基础。执行BPV的结构引导的修饰，我们开发了一种皮摩尔亲和抑制剂ML2006A4，具有抗病毒活性，口服药代动力学和治疗效力，类似于NTV或优于NTV。ML2006A4的关键特征是酮酰胺反应性基团的新衍生化，可改善细胞的渗透性和口服生物利用度。最后，ML2006A4对几种对NTV或ETV的抗性的突变不太敏感，并且发生在天然SARS-COV-2种群中。因此，预期的药物设计可以预先解决潜在的抗药性机制。
水稻受精卵、成熟胚、未成熟胚再生植株突变的全基因组序列分析
通过全基因组测序，研究了由单个母株的合子、成熟胚和未成熟胚再生的水稻植株 (Oryza sativa L.，‘Nippon-bare’) 的体细胞克隆变异。还对母株和其种子繁殖子代进行了测序。在子代中检测到了 338 个母株序列变异，平均值范围从种子繁殖植株的 9.0 到成熟胚再生体的 37.4。利用种子繁殖植株中的变异计算出的自然突变率为 1.2 × 10 –8，与之前报道的值一致。种子繁殖植株中变异的单核苷酸变异 (SNV) 比例为 91.1%，高于之前报道的 56.1%，且与再生体中的差异不显著。总体而言，如前所述，再生体中 SNV 的转换与颠换比率较低。成熟胚再生的植物的变异明显多于不同子代类型。因此，在水稻遗传操作过程中，使用受精卵和未成熟胚可以减少体细胞克隆变异。
pdx1突变继发于突变的两例新生儿糖尿病的临床和分子描述
对基因或基因产物的有害影响（保护，进化，剪接影响等））美国医学遗传与基因组学学院（ACMG）的标准在15个预测因子中分析了将其归类为致病性。 2。 根据PM1， pdx1 c.571a> g（p.lys191glu），处于杂合性的状态，被分类为具有不确定意义的变体（位于突变热点和/或关键且良好的功能域（例如 酶的活性位点）没有良性变化）； pm2（不存在对照（或很少经常隐性））； PP3（多种计算证据支持对基因或基因产物的有害影响（保护，进化，剪接影响等）））在15个预测因子中分析了将其归类为致病性。2。pdx1 c.571a> g（p.lys191glu），处于杂合性的状态，被分类为具有不确定意义的变体（位于突变热点和/或关键且良好的功能域（例如酶的活性位点）没有良性变化）； pm2（不存在对照（或很少经常隐性））； PP3（多种计算证据支持对基因或基因产物的有害影响（保护，进化，剪接影响等））标准，在15个预测因子中进行了分析，其中14个将其归类为致病性，并具有中等效应。数据库中未报告此变体。PTF1A基因未报告致病性变异。
水稻受精卵、成熟胚、未成熟胚再生植株突变的全基因组序列分析
通过全基因组测序，研究了由单个母株的合子、成熟胚和未成熟胚再生的水稻植株 (Oryza sativa L.，‘Nippon-bare’) 的体细胞克隆变异。还对母株和种子繁殖子代进行了测序。在子代中检测到了 338 个母株序列变异，平均值范围从种子繁殖植株的 9.0 到成熟胚再生体的 37.4。利用种子繁殖植株中的变异计算出的自然突变率为 1.2 × 10 –8，与之前报道的值一致。种子繁殖植株中变异的单核苷酸变异 (SNV) 比例为 91.1%，高于之前报道的 56.1%，且与再生体中的差异不显著。总体而言，如前所述，再生体中 SNV 的转换与颠换比率较低。成熟胚再生的植物的变异明显多于不同子代类型。因此，在水稻遗传操作过程中，使用受精卵和未成熟胚可以减少体细胞克隆变异。
从携带编码 Miro1 的 RHOT1 基因杂合突变 c.815G>A (p.R272Q) 或 c.1348C>T (p.R450C) 的帕金森病患者中产生两种诱导性多能干细胞系和相应的同源对照
a 转化神经科学，卢森堡大学系统生物医学中心 (LCSB)，卢森堡，卢森堡 b 牛津大学生理学、解剖学和遗传学系，英国 c 牛津大学 Kavli 纳米科学发现研究所，英国 d 土耳其巴勒克埃西尔大学医学院医学生物学系 e 发育和细胞生物学，卢森堡大学系统生物医学中心 (LCSB)，卢森堡，卢森堡 f 转化神经变性科“Albrecht-Kossel”，罗斯托克大学医学中心神经病学系，罗斯托克，德国 g 分子和功能神经生物学，卢森堡大学系统生物医学中心 (LCSB)，卢森堡，卢森堡 h 吕贝克大学神经遗传学研究所，吕贝克，德国 i 卢森堡医院中心，卢森堡 j 横向转化医学，卢森堡健康研究所 (LIH)，卢森堡
β-微管蛋白TUBB结果中的脑发育突变...
保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。（未经同行评审证明）是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以永久显示预印本。该版本的版权所有此版本发布于2023年5月28日。 https://doi.org/10.1101/2023.05.23.233290232 doi：medrxiv preprint
cert1突变通过破坏鞘脂稳态
夏洛特·盖因（Charlotte Gehin），1 A.Stegmann, 7 Observatory, 8 Eva Bermejo-Sánchez, 8 Beatriz Martin-Delgado, 8 Christians Zweier, 9.10 Cornelia Kraus, 14,15 Eppie R. Jones, 16 Stefano Zamuner, 17 Luciano Abriata, 18 Marine Van Campenhoudt, 22 Samuel Bourgeony, 22 What is Henklein, 23 Christian Gilissen, Soli，29 Alessandra Murgia，28 Hui Guo，30 Quomeng Zhang，30 Cun Xia，Blyth，Blyth，37，41 Valerie Wilson，42 Resque Oeema，43 Yvan Herenger，44Maddoks，48 Genifier M. Bain，Varunvenkat M. Srinavasan，54 Yask Gupta，55 Tze Y. Lim，22 Paolo de Los Rios，1,17 Thornemann，1,17