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雷帕霉素复合物1
雷帕霉素复合物1（MTORC1）的机械靶标是在真核生物中广泛发现的多蛋白质复合物。它通过感应各种细胞外和细胞内输入（包括氨基酸 - ，生长因子 - ，葡萄糖和与核苷酸相关的信号）来作为中心信号节点来协调细胞生长和代谢。有充分的文献证明，MTORC1被募集到溶酶体表面，在该表面被激活，因此调节了与调节蛋白质，脂质和葡萄糖代谢有关的下游效应。mTORC1是协调各种组织中养分和能量的储存和动员的中心节点。然而，新兴的证据表明，营养疾病引起的MTORC1过度激活导致发生多种代谢疾病，包括肥胖和2型糖尿病，以及癌症，神经退行性疾病疾病以及衰老。MTORC1途径在调节代谢疾病的发生中起着至关重要的作用，这是发展有效治疗策略的主要目标。在这里，我们关注的是对MTORC1如何整合代谢输入以及MTORC1在调节营养和代谢疾病调节中的作用的最新进展。Adv Nutr 2022; 13：1882–1900。
CRISPR/Cas9 RNP 辅助验证 palmarumycin ...
Lophiotrema 属是 Lophiotremataceae 科中的一种子囊菌属真菌。该属的成员作为内生菌已被从多种宿主植物以及陆地和海洋生境中的植物碎片中分离出来，它们被认为在这些环境中起着腐生菌的作用。Lophiotrema sp. F6932 是从新加坡乌敏岛的白色红树林 (Avicennia officinalis) 中分离出来的。该真菌的粗提取物表现出强效抗菌活性，通过生物测定指导的生物活性成分分离和结构解析，分离出了 palmarumycin C 8 和一种新的类似物 palmarumycin CP 30 。全基因组测序分析鉴定出一种假定的 1 型迭代 PKS (iPKS)，该 PKS 推测参与了 palmarumycin 的生物合成。为了验证帕尔马霉素 (PAL) 基因簇参与这些化合物的生物合成，我们采用核糖核蛋白 (RNP) 介导的 CRISPR-Cas9 诱导 PAL 中酮合酶 (KS) 结构域的靶向缺失。KS 结构域上游和下游的双链断裂 (DSB) 之后进行同源定向修复 (HDR)，其中潮霉素抗性盒两侧有 50 bp 的同源性。与野生型菌株相比，所得的缺失突变体表现出完全不同的表型，因为它们具有不同的菌落形态并且不再能够产生帕尔马霉素或黑色素。因此，这项研究证实了 PAL 参与了帕尔马霉素的生物合成，并为实施类似方法表征这种研究不足的真菌菌株中其他感兴趣的基因簇铺平了道路。
氨基糖苷类及万古霉素治疗药物监测培训工作手册
监测氨基糖苷类药物浓度的目的是确保用药充分并避免药物过量。通常，应在首次用药后、剂量改变后以及如果患者剂量稳定则每周监测两到三次药物浓度。但是，如果患者病情严重、肾功能不佳或药代动力学可能发生变化（例如大手术后、通过引流管等大量液体流失、败血症消退），则可能需要更频繁地监测药物浓度。如果您不确定应多久监测一次患者，请向资深药剂师寻求帮助。应在治疗前和治疗期间监测肾功能（血清肌酐）。
利用新型天然产物抑制剂阿扎洛霉素 F4a 靶向自噬肽酶 ATG4B 治疗晚期胃癌
构建自噬通量分析模型，以分析我们之前报道的自噬通量变化（14）。简而言之，酸性溶酶体环境导致 pH 敏感的绿色荧光（GFP）减少，红色荧光（RFP）保持，自噬体同时显示 mRFP 和 GFP 信号，而溶酶体显示高 mRFP 信号和低 GFP 信号，这可用于指示自噬体与溶酶体的融合步骤。正如预期的那样，雷帕霉素（Rap，一种自噬诱导剂）处理导致 GCa 细胞中出现更多的红色荧光斑点，而 Am-F4a 和 Bafilomycin（Baf，一种自噬抑制剂）处理的细胞显示出高水平的黄色斑点，来自 GFP 和 RFP 的混合物（图 3b）。结果表明，Am-F4a 可能有效抑制自噬通量。为了检验 Am-F4a 对自噬的影响是否由溶酶体功能障碍引起，用 Lyso-
SHC 万古霉素给药指南（链接）
• 中枢神经系统给药/脑膜炎 o AUC 是根据成对的峰值和谷值计算得出的 o 谷值是……嗯，就是谷值 - 当患者开始使用万古霉素时，负荷剂量是可选的，但可以根据临床情况进行指示，例如，对于患有败血症的重症患者。 - 剂量是动态的！**您可能会注意到，斯坦福以外的医院（即 SCVMC、Palo Alto VA）仍然使用基于谷值的剂量，其目标是根据指征的严重程度设定更高或更低的谷值。例如，蜂窝织炎的目标谷值可能是 10-15，而肺炎的目标谷值可能是 15-20。斯坦福目前的住院治疗方案的谷值目标范围更广，为 10-20，但如果患者仍在使用万古霉素，您仍需要在出院时考虑目标谷值（稍后会详细介绍）
GE11 修饰的 PLGA/TPGS 纳米粒子靶向递送盐霉素至乳腺癌细胞
摘要 盐霉素 (Sal) 是一种有效的抑制剂，在临床治疗中具有有效的抗乳腺癌特性。Sal 的各种副作用极大地限制了它的应用。表皮生长因子受体 (EGFR) 家族是大多数乳腺癌细胞中高表达的受体家族。GE11 是一种表现出良好 EGFR 亲和力的十二肽。合成了一系列含有 GE11 肽偶联 PLGA/TPGS 的纳米粒子衍生物。采用纳米沉淀法制备最佳浓度的载 Sal 纳米粒子。在体外和体内检测了其表征、靶向功效和抗肿瘤活性。Sal 在 GE11 修饰的 PLGA/TPGS 纳米粒子中的封装显示出提高的治疗效果和更低的全身副作用。这表明该递送系统是一种有前途的策略，可以增强对 EGFR 高表达乳腺癌的治疗效果。
烟毒素与阿霉素的协同作用对HER2阳性乳腺癌的结合
pyrotinib（Pyr）是一种泛鼠激酶抑制剂，可通过RAS/RAF/MEK/MAPK和PI3K/AKT途径抑制信号传导。在这项研究中，我们旨在研究烟灰替尼与阿霉素（ADM）结合的抗肿瘤效率，并探索其在HER2 +乳腺癌上的机制。我们研究了PYR和ADM对体外和体内乳腺癌的影响。MTT测定，伤口愈合和Transwell侵袭测定法用于确定PYR，ADM或PYR与ADM相结合对细胞增殖，迁移以及SK-BR-3和AU565细胞在体外的影响。细胞凋亡和循环。在体内，异种移植模型被建立，以测试PYR，ADM或联合治疗对裸鼠的影响。蛋白质印迹以评估Akt，p-Akt，p-65，p-p65和Foxc1的表达。结果表明，PYR和ADM显着抑制了SK-BR-3和AU565细胞的增殖，迁移和侵袭，组合组的抑制率高于每个单一疗法组。pyr诱导了G1相细胞周期停滞，而ADM诱导G2相阻滞，而联合组诱导G2期停滞。联合治疗显示了协同的抗癌活性。此外，皮尔显着下调了p-akt，p-p65和foxc1的表达。在临床环境中，PYR还对乳腺癌发挥了令人满意的效率。这些发现表明PYR和ADM的组合在体外和体内都表现出协同作用。pyr通过下调AKT/p65/FOXC1途径来抑制乳腺癌的增殖，迁移和侵袭。
抗菌药物的模型信息开发：转化PK和PK/PD建模，以预测APRAMYCIN的有效人剂量
apramycin代表了氨基糖苷抗生素的一个亚类，该类别已证明可以逃避几乎所有与临床相关的氨基糖苷耐药性的机制。模型的药物发育可能有助于其从临床前阶段过渡到临床阶段。这项研究探讨了药代动力学/药效学（PK/PD）建模的潜力，以最大程度地利用体外时间杀伤和体内临床前数据来预测APRAMYCIN的人体有效剂量（HED）。PK模型参数来自四种不同物种（小鼠，大鼠，豚鼠和狗）的 pk模型参数。 从四个大肠杆菌菌株的丰富体外数据中开发了一种半机械PK/PD模型，随后集成了相同菌株的稀疏体内疗效数据。 通过PK/PD模型预测了有效的人剂量，并将其与经典的PK/PD指数方法和氨基糖苷剂量相似性进行了比较。 一个门交模型描述了清除率和分布量的PK数据和人类价值，分别为7.07 l/小时和26.8 L。 在大腿模型中，所需的F AUC/MIC（在未结合的药物浓度时曲线与MIC比率下的面积相比MIC比率）分别为34.5和76.2。 开发的PK/PD模型可以很好地预测疗效数据，其易感性，最大细菌负荷和耐药性发展的菌株特异性差异。 所有三种剂量预测方法均支持典型的成年患者的APRAMYCIN每日剂量为30 mg/kg。pk模型参数。从四个大肠杆菌菌株的丰富体外数据中开发了一种半机械PK/PD模型，随后集成了相同菌株的稀疏体内疗效数据。通过PK/PD模型预测了有效的人剂量，并将其与经典的PK/PD指数方法和氨基糖苷剂量相似性进行了比较。一个门交模型描述了清除率和分布量的PK数据和人类价值，分别为7.07 l/小时和26.8 L。在大腿模型中，所需的F AUC/MIC（在未结合的药物浓度时曲线与MIC比率下的面积相比MIC比率）分别为34.5和76.2。开发的PK/PD模型可以很好地预测疗效数据，其易感性，最大细菌负荷和耐药性发展的菌株特异性差异。所有三种剂量预测方法均支持典型的成年患者的APRAMYCIN每日剂量为30 mg/kg。结果表明，机械PK/PD建模方法可以适用于HED预测，并有效地整合了所有可用的效力数据，并有可能提高预测能力。
o r i g i n a l r e s a r c h使用全面的多指导器模型
背景：迄今为止，具有大量样本量和有关药代动力学引导（PK）剂量的临床结果的结果数据有限。AIM：我们评估了Vanomycin治疗中PK引导的药代动力学咨询服务（PKCS）的药代动力学和临床结果。方法：我们通过回顾性审查了2017年10月至2018年11月具有血清Vanomycin浓度数据的患者的回顾性审查，研究了万古霉素治疗药物监测（TDM）和PKCS的使用。在这些患者中，我们选择了满足我们选择标准的非犯罪成年患者来评估PKC的影响。Target trough attainment rate, time to target attainment, vancomycin-induced nephrotoxicity (VIN), van comycin treatment failure rate, and duration of vancomycin therapy were compared between patients whose dosing was adjusted according to PKCS (PKCS group), and those whose dose was adjusted at the discretion of the attending physician (non-PKCS group).结果：共有280名患者符合VIN分析的选择标准（PKCS，n = 134； non-pkcs，n = 146）。两组之间VIN的发生率相似（PKC，n = 5； non-pkcs，n = 5）;但是，PKCS组的目标达到率更高（75％vs 60％，P = 0.012）。两组之间的目标达成时间相似。进一步的排除产生了112例临床结果评估患者（PKCS，n = 51; non-pkcs，n = 61）。PKCS组的治疗失败率相似，万古霉素治疗的持续时间更长（12 vs 8天，p = 0.008）。结论：在非犯罪患者中，PKCS实现的靶槽增加并不会导致万古霉素治疗衰竭减少，较短的万古霉素治疗或降低了万古霉素治疗中的肾毒性。考虑到目前在万古霉素剂量和监测中付出的过多努力，需要应用针对个性化药代动力学引导的剂量的更有选择的标准。关键字：万古霉素，药代动力学，剂量，治疗药物监测，槽浓度，肾毒性
azithromycin在covid-19
摘要阿奇霉素已迅速被用作重新利用的药物，用于治疗Covid-19，尽管缺乏高质量的证据。在这篇综述中，我们批判性地评估了阿奇霉素的当前药理，临床前和临床数据用于治疗COVID-19。对阿奇霉素的兴趣是由其他病毒性肺炎的有利治疗结果激发的，这是一种在大流行的早期对SARS-COV-2对SARS-COV-2的抗病毒作用。其抗病毒作用可能是由于干扰受体介导的结合，病毒溶酶体逃生，细胞内细胞信号传导途径以及增强I型和III型干扰素表达的原因。其免疫调节作用可能会减轻过度炎症并使组织修复受益。目前，Covid-19中关于阿奇霉素的体内报告是矛盾的，在临床试验之外不认可其广泛使用。但是，它们主要是回顾性的，因此固有地存在偏见。阿奇霉素的效果大小可能取决于何时开始。此外，还需要扩展后续行动来评估恢复阶段的收益。安全数据保证对药物 - 药物相互作用和随后的心脏不良事件的监测，尤其是在羟基氯喹的情况下。预计和急需大型随机对照研究的更多前瞻性数据。应强烈鼓励结果统一的结果报告，以促进许多正在进行的计划进行数据集合。