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反义寡核苷酸可作为 1 型强直性肌营养不良症中观察到的脑功能障碍的潜在治疗方法
强直性肌营养不良症，或 1 型强直性肌营养不良症 (DM1)，是一种多系统性疾病，是成人最常见的肌营养不良症。它不仅影响肌肉，还影响许多器官，包括大脑。脑损伤包括认知缺陷、白天嗜睡以及视觉空间和记忆功能丧失。具有 CUG 重复的突变转录本的表达导致毒性 mRNA 功能的增强。反义寡核苷酸 (ASO) 策略治疗 DM1 脑缺陷的局限性在于 ASO 在全身给药后不会穿过血脑屏障，这表明应考虑其他给药方法。ASO 技术已成为开发多种人类疾病潜在新疗法的有力工具，其潜力已在最近的临床试验中得到证实。使用 IONIS 486178 ASO 靶向来自 DM1 患者人类诱导性多能干细胞的神经细胞中的 DMPK mRNA，可消除 CUG 扩增灶，实现 MBNL1/2 的核重新分布，并纠正异常剪接。在 DMSXL 小鼠脑室内注射 IONIS 486178 ASO 可使不同脑区中突变型 DMPK mRNA 的水平降低高达 70%。它还可逆转新生儿给药后的行为异常。本研究表明，IONIS 486178 ASO 靶向脑中的突变型 DMPK mRNA，并强烈支持基于鞘内注射 ASO 治疗 DM1 患者的可行性。
2024 年 1 型强直性肌营养不良症的进展
Del-desiran (AOC 1001) – MARINA 和 HARBOR 试验 .............................................. 7 DYNE-101 – ACHIEVE 试验 .............................................................................................. 8 PGN-EDODM1 – FREEDOM-DM1 试验 ............................................................................ 9 ARO-DM1 ...................................................................................................................... 10 VX-670 – Galileo 试验 ...................................................................................................... 10 ATX-01- ArthemiR 试验 ...................................................................................................... 11 AMO-02 – REACH CDM 试验 ............................................................................................. 11 二甲双胍 ............................................................................................................................. 12
强直性肌营养不良症 2 型中长度 CNBP 扩增等位基因...
摘要 2 型强直性肌营养不良 (DM2) 是由 CNBP 基因中的 CCTG 重复扩增引起的，该扩增包含 75 至 >11,000 个单位，具有广泛的嵌合性，因此对完全扩增的等位基因进行测序具有挑战性。为了克服这些限制，我们使用无 PCR 的 Cas9 介导纳米孔测序在 9 名 DM2 患者的单核苷酸水平上表征了 CNBP 重复扩增。使用此策略可以精确评估正常和扩增等位基因的长度，与传统方法一致，并揭示了嵌合性的程度。我们还对整个 ~50 kbp 的扩增进行了测序，这在 DM2 或任何其他重复扩增疾病中都是前所未有的。我们的方法精确地计算了重复次数并确定了短中断和不间断等位基因的重复模式。有趣的是，在扩增的等位基因中，只有两个 DM2 样本具有预期的纯 CCTG 重复模式，而其他七个样本在 3 ' 端也呈现出 TCTG 阻断，这在 DM2 患者中以前从未报道过，但在此通过正交方法得到证实。所展示的方法同时确定了重复长度、结构/基序和体细胞嵌合程度，有望改善 DM2 的分子诊断并实现更准确的基因型-表型相关性，从而在临床试验中更好地对 DM2 患者进行分层。