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反义寡核苷酸可作为 1 型强直性肌营养不良症中观察到的脑功能障碍的潜在治疗方法
强直性肌营养不良症，或 1 型强直性肌营养不良症 (DM1)，是一种多系统性疾病，是成人最常见的肌营养不良症。它不仅影响肌肉，还影响许多器官，包括大脑。脑损伤包括认知缺陷、白天嗜睡以及视觉空间和记忆功能丧失。具有 CUG 重复的突变转录本的表达导致毒性 mRNA 功能的增强。反义寡核苷酸 (ASO) 策略治疗 DM1 脑缺陷的局限性在于 ASO 在全身给药后不会穿过血脑屏障，这表明应考虑其他给药方法。ASO 技术已成为开发多种人类疾病潜在新疗法的有力工具，其潜力已在最近的临床试验中得到证实。使用 IONIS 486178 ASO 靶向来自 DM1 患者人类诱导性多能干细胞的神经细胞中的 DMPK mRNA，可消除 CUG 扩增灶，实现 MBNL1/2 的核重新分布，并纠正异常剪接。在 DMSXL 小鼠脑室内注射 IONIS 486178 ASO 可使不同脑区中突变型 DMPK mRNA 的水平降低高达 70%。它还可逆转新生儿给药后的行为异常。本研究表明，IONIS 486178 ASO 靶向脑中的突变型 DMPK mRNA，并强烈支持基于鞘内注射 ASO 治疗 DM1 患者的可行性。
开发新型融合蛋白JUV-161，增强了肌肉再生以治疗1型肌发育症
干细胞分泌的蛋白质越来越受到赞赏，以驱动多种组织和细胞类型的再生效应。这些效果的进口应用正在利用它们识别和开发生物制剂，从而在特定的生物学过程中引起重新启动，并在衰老，疾病或发育状况中发生变性。利用这种方法，Juvena Therapeatics将JUV-161作为一种重组融合蛋白开发为激烈的靶向MAPK/ERK和PI3K/AKT再生级联反应。这些途径是骨骼肌中的主要信号传导介质，可增强肌发生，肌肉表面，代谢和力量。To advance the preclinical development of JUV-161, Juvena Therapeutics developed a pan- inducible, TREDT960I transgenic mouse model containing a human genomic segment containing exons 11-15 of DMPK gene with 960 interrupted CTG repeats (CUG960) under direction of the tetO (tet-responsive element) promoter.这种Pancug960/+鼠模型涵盖了DM1肌肉劣化的关键方面，如使用功能和组织学测试所示，以确定远端肌肉浪费和RNA焦点在IM构成的组织中的积累。在此DM1小鼠模型中施用JUV-161导致握力强度的显着改善，与雄性和雌性小鼠的显着增加的胫骨前横截面区域相吻合。结合测定与小鼠PK Pro填充相结合的反映了在DM1小鼠模型中获得的临床前结果的潜在临床转换性。受体结合以及对受体序列同源性的评估（在所有评估的物种中> 94％；未显示）允许选择具有药理学相关的物种（大鼠和狗），以进行PK/PD和非临床安全研究。基于这些研究的结果以及JUV-161在临床前和非临床研究中的有希望的活性，Juvena Therapeutics计划评估2024年成人发作DM1患者JUV-161的潜在治疗益处。JUV-161治疗可以改善肌肉强度，耐力，质量和葡萄糖调节，导致成人发作DM1患者的萎缩以及更快的步行速度和降低速度降低。
引用出版版本（APA）：Franck，S.，Barbé，L.，Ardui，S.，de Vlaeminck，Y.，Alemeersch，J.，Dziedzicka，D.
引用出版版本（APA）：Franck，S.，Barbé，L.，Ardui，S.，de Vlaeminck，Y.，Alemeersch，J.，Dziedzicka，D.MSH2敲低表明CTG重复稳定性和在Myotonic营养不良1型人类胚胎干细胞中DMPK基因座的上游脱甲基化。人类分子遗传学，29（21），3566-3577。 https://doi.org/10.1093/hmg/ddaa250
我们在 FSHD 中处于什么位置以及我们是如何到达这里的？
FDA（2R01FD006071）、CDC（1U01DD001242）、强直性肌营养不良症基金会、肌肉萎缩症协会、钙蛋白酶 3 治疗联盟、Fulcrum、AMO Pharma、Sarepta、Dyne、Vertex、Edgewise、Novartis、ML Bio、辉瑞 • 顾问/顾问委员会：Sarepta、AskBio、Acceleron、
儿科出版社冬季2024 -PDF
在《儿童杂志》上发表的评论中，加州大学戴维斯分校的肺科医生探索了针对神经肌肉疾病和睡眠呼吸呼吸的儿科患者的当前诊断工具和治疗方法。这些可能包括阻塞性睡眠呼吸暂停，与睡眠相关的不足剂量（浅呼吸，血液中二氧化碳高），低氧血症（减少的血液氧）和其他相关疾病。可能影响呼吸的儿科神经肌肉疾病包括肌无力的肌无力，肌动症肌营养不良，杜钦（Duchenne）肌营养不良症和炎症性肌病。
CRISPR-Cas9
Ana Buj Bello 的团队是 Genethon（AFM-Telethon 实验室）INSERM 部门的研究员，他们在斯坦纳特氏肌强直性营养不良症（成人最常见的神经肌肉疾病）的小鼠模型中对 CRISPR-Cas9 方法进行了概念验证。事实上，得益于这种基因组编辑方法，导致该疾病的 DMPK 基因中扩增的 CTG 三联体重复序列被“切割”并从基因中去除，测试模型的肌肉细胞中毒性 RNA 聚集体的数量减少了。基于这些令人鼓舞的结果，研究人员目前正在研究全身治疗，这些结果发表在 6 月 5 日的《分子治疗》杂志上。斯坦纳特氏肌强直性营养不良症 (DM1) 是成人肌营养不良症最常见的形式。该病由遗传因素引起，估计每 8,000 人中就有 1 人患病，主要特征是收缩后难以放松（肌强直）和进行性肌肉无力。该病是由 DMPK 基因突变引起的，具体来说，是 DMPK 基因中一个 3 核苷酸小 DNA 序列（CTG 三联体）的重复次数增加。这导致突变的 DMPK RNA 在细胞核中积累，从而导致细胞功能改变。目前尚无治愈这种神经肌肉疾病的方法。在这项研究中，Ana Buj Bello 的团队与肌肉研究所的 Denis Furling 团队和 Imagine 研究所的 Genevieve Gourdon 团队合作，开发并评估了一种基因治疗方法，该方法使用 CRISPR-Cas9 分子剪刀在细胞和体内小鼠（DMSXL）疾病模型中：
人类细胞分泌的蛋白质提供了潜在疗法的源泉
该公司的铅资产是JUV-161，这是一种用于肌发达1型的皮下注射的IGF-2蛋白，是最常见的成年成人肌肉营养不良形式。该生物学在2023年底接受了美国FDA孤儿的名称，并计划于今年夏天开始I期试验。Juvena将在其他肌病和代谢疾病中进行其他试验，假设它可以筹集足够的资金。在2022年末，由Mudabala Capital and Horizons Venture共同领导的A系列赛，来自其他几项基金，带来了4100万美元。