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2023 年青年研究员
范德堡大学博士 Lillian J. Brady 指出，女性物质使用障碍 (SUD) 的患病率和预后之间存在巨大差异，而描述 SUD 性别二态性背后的独特神经回路的数据很少。这项研究旨在确定多巴胺系统调节和功能的性别二态性如何导致奖励学习的差异。为了更好地了解雌二醇如何通过烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 发挥作用以及这与 SUD 的关系，该团队将测试以下假设：细胞外钙水平通过激活 nAChR 促进雌二醇增强多巴胺释放。他们将研究性别差异以及雌二醇调节细胞外钙对内源性和外源性 nAChR 激活的影响。他们还将验证以下假设：雌二醇增强多巴胺释放会通过 α 4-nAChRs 改变对感觉强化的性别特异性行为反应。
烟碱乙酰胆碱受体α6通过果蝇中的IMD途径有助于抗病毒免疫
摘要：目前，靶向烟碱乙酰胆碱受体（NACHR）的杀虫剂已被广泛使用。对杀虫剂的杀伤力作用的研究发现，它们可以影响昆虫的病毒量。杀虫剂影响昆虫病毒负荷的机制尚不清楚。在这里，我们表明靶向杀虫剂的NACHR可以通过免疫缺陷（IMD）途径影响病毒复制。我们证明，低剂量的尖型（6.8 ng/ml），充当果蝇的拮抗剂，是果蝇的拮抗剂烟碱乙酰胆碱受体α6（Dα6），显着升高了成年成年成年型成年型成人乳糖质滴虫的drosophilophila sigmavirus（dmelophila melanogaster）。相反，高剂量的Spinosad（50 ng/ml）充当Dα6的激动剂，大大降低了病毒载量。在Dα6 -Knockout Flies中不存在这种病毒水平的双向调节，这表示Spinosad作用通过Dα6的特异性。此外，Dα6的敲低导致IMD途径中基因表达降低，包括Dredd，IMD，Resish和下游抗菌肽基因ATTA和ATTB，表明先天性免疫反应降低。随后的研究表明，温和蝇与Dα6-柔软的双突变体之间的病毒滴度没有显着差异，这表明IMD途径在抗病毒防御中的作用取决于Dα6。总的来说，我们的发现阐明了NACHR信号传导与IMD途径之间的复杂相互作用，从而介导抗病毒免疫，突出了nachR靶向化合物的潜力，以无意中影响昆虫宿主中的病毒动力学。这些知识可能会为综合的害虫管理策略的发展提供信息，这些策略考虑了杀虫剂使用的更广泛的生态影响。
DNA暴露后的DNA损伤检测
thiacclorid是新烟碱家族的一种杀虫剂，作用于昆虫的NACHR受体，并导致其瘫痪和随后的死亡。通过彗星分析和苯二元的H2AX在体外检查了杀虫剂Calypso®480SC（带有活性物质）对人外周淋巴细胞细胞的遗传毒性，我们检测到DNA断裂。为了检测彗星分析中的DNA损伤，我们在暴露2小时内使用了三种不同浓度（60、240和480μg.ml-1）的基于噻啶的杀虫剂。，我们记录了在240和480μg.ml-1的浓度下造成统计学上显着的损害百分比。我们使用YH2AX灶监测了硫丙啉原肽的毒性，与阴性对照相比，我们没有观察到统计学上的焦点数量很大。
潜在药物靶点识别的最新进展...
神经肌肉系统相对发达、高度调控、功能齐全，是多细胞蠕虫细胞和基因表达的很大一部分，因为它对于运动、生存、发育和繁殖至关重要。事实上，在神经肌肉系统中发挥重要作用的分子是大多数现有驱虫药的主要药物靶点。值得注意的是，神经肌肉功能依赖于受体、神经递质、转运蛋白和细胞内信号通路的协调网络。此外，这些网络与多种细胞过程所需的代谢途径相结合。一位美国科学家回顾了蠕虫中的几种烟碱乙酰胆碱受体 (nAchR) 和 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白，并将它们与各自的抑制剂联系起来，以开发新型驱虫药 [1] 。
新型转基因斑马鱼系用于研究 CHRNA3‐...
摘要 乙酰胆碱 (ACh) 是周围神经系统 (PNS) 和中枢神经系统 (CNS) 的重要神经递质，它通过烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChR) 和毒蕈碱型乙酰胆碱受体 (mAChR) 发出信号。在这里，我们探讨了三个 nAChR 亚基 chrna3 、 chrnb4 和 chrna5 的表达模式，它们位于进化保守的簇中。在多种脊椎动物中，这种紧密的基因组定位可能表明共同功能和/或共同表达。通过新型转基因斑马鱼系，我们观察到 PNS 和 CNS 内广泛表达。在 PNS 中，我们观察到 chrna3 tdTomato 、chrnb4 eGFP 和 chrna5 tdTomato 在肠道神经系统中的表达； chrna5 tdTomato 和 chrnb4 eGFP 位于侧线的感觉神经节中；而 chrnb4 eGFP 位于耳朵中。在中枢神经系统中，chrnb4 eGFP 和 chrna5 tdTomato 的表达出现在视网膜中，这三种基因均在大脑的不同区域表达，其中一部分 chrna3 tdTomato 和 chrnb4 eGFP 细胞被发现是投射到侧线的抑制性传出神经元。在脊髓内，我们在运动网络内识别出表达 chrna3 tdTomato、chrnb4 eGFP 和 chrna5 tdTomato 的不同神经元群，包括表达 dmrt3a 的中间神经元和表达 mnx1 的运动神经元。值得注意的是，每个半节段的三到四个初级运动神经元均被 chrna3 tdTomato 和 chrnb4 eGFP 标记。有趣的是，我们在每个半节段中发现了一个 sl 型次级运动神经元，该神经元强烈表达 chrna5 tdTomato 并同时表达 chrnb4 eGFP。这些转基因系为 nAChRs 在运动网络中的潜在作用提供了见解，并为探索它们在整个神经系统一系列组织中尼古丁暴露和成瘾的作用开辟了途径。
生物物理报告
使用模型生物线虫C.秀丽隐杆线虫的研究极大地说明了我们对感觉生物学的理解，包括触摸，嗅觉，味觉，味觉，视觉和前置感。长期以来一直认为听力仅限于脊椎动物和某些节肢动物，但我们最近发现秀丽隐杆线虫能够以频率和声音源尺寸的方式感测和对机载声音。C.秀丽隐杆线虫的听觉感觉是当机载声音在物理上振动其外部角质层（皮肤）以通过烟碱乙酰胆碱受体（NACHR）激活声音敏感的机械感应FLP/PVD神经元时，就会发生听觉感觉。在这里，作者报告了逐步的方法来表征秀丽隐杆线虫听觉感觉的这三个特征，包括声音引起的皮肤振动，神经元激活和行为。这种方法提供了一个可访问的平台，以研究秀丽隐杆线虫中听觉感觉和机械传输机制的细胞和分子机制。
o r i g i n a l r e s a r c h有效的抗脱脂瘤通过脑靶向的RVG15修饰的脂质体加载紫杉醇 - 胆固醇>
背景：神经胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤，具有可怕的总体生存和高死亡率。临床治疗中最困难的挑战之一是，大多数药物几乎不会穿过血脑屏障（BBB）并在肿瘤部位实现有效的积累。因此，为了避免这一障碍，开发有效穿越BBB药物递送纳米壳的临床重要性非常重要。狂犬病病毒糖蛋白（RVG）是一种衍生肽，可以特异性结合与烟碱乙酰胆碱受体（NACHR）在BBB和胶质瘤细胞上广泛表达，以使狂犬病病毒入侵大脑。受到这一点的启发，RVG已被证明可以增强整个BBB的药物，促进渗透性，并进一步增强药物肿瘤的选择性和穿透性。方法：在这里，我们使用了从众所周知的RVG29进行重新分组的RVG15，以开发针对脑靶向的脂质体（RVG15-LIPO），以增强BBB的透气性和paclitaxel（PTX）的肿瘤特异性递送。制备紫杉醇 - 胆固醇复合物（PTX-CHO），然后积极地加载到脂质体中以获得高夹层效率（EE）和良好的稳定性。同时，对物理化学特性，体外和体内递送效率和治疗效应进行了彻底研究。结果：PTX-CHO-RVG15-LIPO的粒径和ZETA电位分别为128.15±1.63 nm和-15.55±0.78 mV。与游离PTX相比，PTX-CHO-RVG15-LIPO在HBMEC和C6细胞中表现出极好的靶向效率和安全性，并且在BBB的体外模型中的运输效率更好。此外，PTX-CHO-RVG15-LIPO可以明显改善PTX在大脑中的积累，然后根据基于体内成像分析的C6 Luc Orthotopic Glioma中的化学治疗药物渗透。体内抗肿瘤结果表明，PTX-CHO-RVG15-LIPO显着抑制了神经胶质瘤的生长和Metabasis，因此提高了具有不利影响的肿瘤小鼠的存活率。结论：我们的研究表明，由于BBB渗透和肿瘤靶向能力，RVG15是一种有前途的脑靶向特定配体。基于体外和体内出色的治疗效果，PTX-CHO-RVG15-LIPO被证明是PTX治疗临床上神经胶质瘤的潜在输送系统。关键字：神经胶质瘤，血液 - 脑屏障，RVG15，脂质体，紫杉醇