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乳腺癌的分子研究与治疗
乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因 [1]。调节肿瘤发生和发展的分子机制的复杂性决定了乳腺癌的异质性。在分子水平上，这种多样性对治疗方案的选择和疾病预后提出了挑战 [2]。分子研究的进展使我们对控制乳腺肿瘤发展的细胞通路有了更深入的了解，促进了诊断标记物的识别和新治疗策略的开发，其中一些治疗策略将在本期特刊中介绍。具有相似预后变量的乳腺癌患者的治疗结果存在多样性，这要求进一步识别新的预后标记物，以改善临床预后 [3]。转录因子被认为是预后和预测价值的重要标记；由于它们是肿瘤发展和进展的驱动因素，因此它们成为有价值的预后和治疗靶点 [4]。Ogura 等人[ 5 ] 将转录因子八聚体转录因子 1（OCT1）确定为雌激素受体阳性乳腺癌的新型预后因子。OCT1 调节参与细胞增殖和转移等过程的基因表达。发现阳性 OCT1 免疫反应性（IR）是 ER 阳性乳腺癌的不良预后因素。已发现 OCT1 靶基因 NCAPH 与 OCT1 IR 呈正相关，也与不良预后有关。OCT1 和 NCAPH 促进乳腺癌细胞和长期雌激素缺乏（LTED）细胞的增殖，表明它们在雌激素抵抗中的作用，并不仅指出它们对 ER 阳性乳腺癌的预后价值，而且还指出它们对 ER 阳性乳腺癌的治疗价值 [ 5 ]。乳腺癌中另一个起到共转录因子作用的分子靶点是核 EGFR（nEGFR）。 EGFR信号在质膜上发挥作用，并调节细胞核中与肿瘤进展有关的基因。nEGFR介导三阴性乳腺癌 (TNBC) 对抗 EGFR 药物（如西妥昔单抗）的耐药性[6]。研究发现，抗疟药伯氨喹可通过诱导内吞介导的 EGFR 降解来抑制 TNBC 中 EGFR 的核易位。nEGFR与 DNA 结合转录因子 STAT3 相互作用，激活细胞核中与细胞周期进展和细胞凋亡有关的基因转录。伯氨喹抑制 Stat3/nEGFR 相互作用并通过下调 c-Myc 诱导细胞凋亡，为通过靶向 nEGFR 信号治疗 TNBC 提供了治疗策略[7]。提高目前用于治疗乳腺癌的药物疗效的一个重要方面是阐明导致耐药性的机制。耐药性是一个多因素、多步骤的过程，分子研究的进展已确定了多种相关机制，包括药物代谢酶活性、药物外排和谷胱甘肽解毒系统。药物靶标的变化、DNA损伤修复机制和凋亡相关因子的过度表达也有助于产生耐药性。癌细胞对药物的反应不仅与内在机制有关，还依赖于从肿瘤微环境获得的信号，在肿瘤进展和治疗反应中起重要作用，介导耐药性。上皮-间质转化（EMT）与
核表皮生长因子受体作为治疗靶点
表皮生长因子受体 (EGFR) 是研究最深入的致癌基因之一，在增殖、生长、转移和治疗耐药性中发挥作用。这项深入研究促成了一系列靶向疗法的开发，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)、单克隆抗体和纳米抗体。这些药物在阻断野生型 EGFR (wtEGFR) 和几种常见 EGFR 突变体的激活和激酶功能方面效果显著。这些药物显著改善了头颈部、胶质母细胞瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌 (NSCLC) 等癌症患者的治疗效果。然而，治疗耐药性经常出现，这是由于获得性突变或补偿性信号通路的激活所致。此外，这些疗法对 EGFR 主要位于细胞核中的肿瘤无效，例如三阴性乳腺癌 (TNBC)。在 TNBC 中，EGFR 受到替代运输的影响，从而驱动受体的核定位。在细胞核中，EGFR 与多种蛋白质相互作用，激活转录、DNA 修复、迁移和化学抗性。核 EGFR (nEGFR) 与转移性疾病和患者预后较差有关，但针对其核定位已被证明很困难。本综述概述了当前的 EGFR 靶向疗法和阻断 nEGFR 的新型肽基疗法，以及它们的临床应用和在肿瘤学中的应用潜力。