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神经科学和生物行为评论 - Eprints Soton
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探索阿尔茨海默病
痴呆症是一项日益严重的全球健康挑战，其中阿尔茨海默病 (AD) 是首当其冲的疾病。大量证据表明，AD 相关的病理蛋白在特定大脑区域积累，随后沿着大脑网络扩散到更广泛的区域，导致单个大脑区域及其互连中断。虽然对神经退行性疾病与大脑网络之间的联系还缺乏全面的了解，但不可否认的是，大脑网络在 AD 的发展和进展中起着关键作用。为了彻底阐明构成人类大脑的复杂元素和连接网络，引入了大脑连接组的概念。基于连接组的研究在揭示疾病发展机制方面具有巨大潜力，已成为众多研究人员关注的热门话题。在本文中，我们旨在系统地总结 AD 背景下的脑网络研究，批判性地分析现有方法的优势和劣势，并提供新的观点和见解，以期为未来的研究提供启发。
观察和遗传分析
背景：铁过载在神经退行性疾病中很常见，尤其是阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)。导致 HFE p.C282Y 变异的铁过载（血色素沉着症）纯合子患痴呆和 PD 的风险增加。脑铁沉积是一般人群中神经退行性生殖过程的因果关系还是继发性因素尚不清楚。方法：我们分析了 39,533 名具有欧洲遗传血统的英国生物库参与者的脑 MRI 数据。我们研究了通过 R2* 和定量磁化率映射 (QSM) 估计的 8 个皮质下区域的脑铁含量：伏隔核、杏仁核、尾状核、海马、苍白球、壳核、黑质和丘脑。我们进行了全基因组关联研究 (GWAS)，并使用孟德尔随机化 (MR) 方法来估计脑铁对灰质体积以及 AD、非 AD 和 PD 风险的因果影响。我们还使用 MR 来测试 AD 或 PD 的遗传易感性是否与脑铁含量增加有关（R2* 和 QSM）。结果：在 R2* 和 QSM 的 GWAS 中，我们复制了 83% 的先前报告的基因位点，并在所有八个大脑区域中确定了 174 个其他位点。使用 R2* 和 QSM 预测的较高遗传预测脑铁与尾状核、壳核和丘脑的较低灰质体积相关（例如，Beta-壳核 QSM：- 0.37，p = 2*10 – 46）。更高的遗传预测丘脑 R2* 与非 AD 痴呆风险增加相关（OR 1.36(1.16;1.60), p = 2*10 – 4），但与 AD 无关（p > 0.05）。在男性中，遗传预测的壳核 R2* 会增加非 AD 痴呆风险，但在女性中则不会。更高的遗传预测尾核、壳核和黑质铁含量与 PD 风险增加相关（比值比 QSM ~ 黑质 1.21(1.07;1.37), p = 0.003）。AD 或 PD 的遗传易感性与痴呆或 PD 相关区域的 R2* 或 QSM 无关。解读：我们的基因分析支持了特定皮层下大脑区域铁沉积较高与帕金森氏症、灰质体积和非阿尔茨海默氏痴呆症之间的因果关系。