亨廷顿蛋白(MHTT)的聚谷氨酰胺扩展引起了亨廷顿疾病(HD)和神经变性,但这些机制尚不清楚。在这里,我们发现MHTT促进核糖体失速并抑制小鼠HD纹状体神经元细胞中的蛋白质合成。MHTT的耗竭可增强蛋白质的合成并增加核糖体转移的速度,而MHTT直接在体外抑制蛋白质合成。fmrp是核糖体失速的已知调节剂,在HD中上调,但其耗竭对HD细胞中蛋白质合成或核糖体停滞的影响没有明显的影响。我们发现核糖体蛋白质和将核糖体与MHTT翻译的相互作用。高分辨率全球核糖体足迹(核糖表)和mRNA-seq表明,核糖体占用率向5'和3'端的核糖体占用率广泛转移,并且在HD细胞中选定的mRNA靶标上的独特单轴暂停。因此,MHTT阻碍了翻译伸长过程中的核糖体易位,这是一种可用于HD疗法的机械缺陷。
基因编码的蛋白质完全相同。这种情况很少发生,但它表明 DNA 代码中存在一些对亨廷顿舞蹈症很重要的东西。科学家们认为这些 CAA 中断会改变亨廷顿基因通过体细胞不稳定性发生改变的方式,但事实证明并非如此。这意味着还有更多的工作要做
1. 昆士兰大学 Mater 研究所,转化研究所,Woolloongabba,QLD 4102,澳大利亚。2. Mater 卵巢癌研究合作中心,Mater 成人医院,南布里斯班,QLD 4101,澳大利亚。3. 昆士兰大学澳大利亚生物工程与纳米技术研究所,圣卢西亚,澳大利亚。4. 联邦科学与工业研究组织,探索生物系统未来科学平台,赫斯顿,QLD 4029,澳大利亚。5. 莫纳什大学生物医学发现研究所和生物化学与分子生物学系,墨尔本,VIC 3800,澳大利亚。6. 转化研究所临床前成像设施,Woolloongabba,QLD 4102,澳大利亚。7. 昆士兰大学临床研究中心,赫斯顿,QLD 4029,澳大利亚。 8. 昆士兰科技大学健康与生物医学创新研究所,昆士兰州伍伦加巴 4102,澳大利亚。9. 梅奥诊所肿瘤内科,明尼苏达州罗切斯特,美国。10. 默克研究实验室,新泽西州拉威,美国。11. Mater 健康服务中心,南布里斯班,昆士兰州 4101,澳大利亚。
尤其是,研究发现,在亨廷顿氏病症状出现之前的几十年,携带亨廷顿氏病基因扩增的儿童在认知、行为和运动方面的表现明显优于基因重复在正常范围内的儿童。携带基因扩增的儿童的大脑体积也更大,皮层表面积和褶皱也更大。在最初的高峰之后,大脑功能和结构都出现了长期恶化。
动机:亨廷顿氏病(HD)可以通过基因放松来发展。然而,基因放松管制对HD遗传合作的动力学的影响仍然很差。在这里,我们在HD敲入小鼠的大脑(等位基因HDH小鼠)的大脑中建立了一个多层网络模型。为了增强生物学精度和基因优先序列,我们整合了三个源网络的互补家族,所有这些都从HDH小鼠中的相同RNA-SEQ时间序列数据推断为加权 - 边缘网络,在该网络中,Edge-Edge-Edge-lates跨源网络跨源网络跨源网络和时点的路径长度变化。结果:加权边缘网络识别出富含受管化基因(临界阶段)的紧密遗传合作性的连续波,在皮质中曾经久经术,与纹状体呈现,并与纹状体相关,与细胞的存活有关(例如hipk4)与细胞增殖相互缠绕(例如scn4b)和细胞衰老(例如CDKN2A产品)响应。顶部纹状体加权边缘在HD发病机理的无脊椎动物模型中富含有缺陷行为的调节剂,从而验证了它们与体内神经元功能障碍的相关性。共同揭示了HDH小鼠大脑中遗传合作的高度动态的时间特征,其中2步逻辑突出了症状小鼠纹状体中细胞维持和延伸的重要性,提供了高度优先的靶标。联系人:Christian.neri@inserm.fr补充信息:补充数据可在Online BioInformatics获得。可用性和实现:加权边缘网络分析(WENA)数据和源代码,用于执行信号(SDS)的光谱分解(SDS)和Wena分析,均为使用Python编写,可在http://www.broca.inserm.inserm.inserm.fr/hd-wena/上获得。
血浆磷酸化TAU 217(P-TAU217)目前是可靠检测阿尔茨海默氏病病理学的最有前途的生物标志物。已经开发了各种P-TAU217测定法,但它们的相对性能是明确的。我们使用淀粉样蛋白β(aβ) - PET,tau-pet和认知的横截面和纵向测量的关键血浆P-TAU217测试作为结果,并根据CSF生物标志物测试进行了基准测试。来自998个个体的样本[平均(范围)68.5(20.0–92.5)年,女性为53%的女性],分析了包括认知性不受影响和认知受损的个体在内的瑞典生物发电机-2 CO HORT。等离子体P-TAU217,并通过免疫测定法(P-TAU217 WASHU)以及PAU217 LILLY,P-TAU217 LILLY,P-TAU217 JANSSESEN和P-TAZSEN和P-TAZ217 AAL217 ALZ217 ALZ21。CSF生物标记包括Lilly的P-TAU217,美国食品和药物管理局批准的P-TAU181/Aβ42Elecsys和P-Tau181 Elecsys。所有等离子体P-TAU217测试均表现出很高的检测异常Aβ-PET [曲线下的面积(AUC)范围:0.91-0.96]和TAU-PET(AUC范围:0.94–0.97)。浆质量p-TAU217 WASHU的性能最高,AUC明显高于所有免疫测定(p diff <0.007)。用于检测β -PET状态,%p -tau217 WASHU的精度为0.93(Immu noAssays:0.83-0.88),灵敏度为0.91(免疫测定:0.84-0.87),特异性为0.94(ImmunoAses)(ImmunoAses:0.85-5-0.89)。主要结果在来自圣路易斯华盛顿大学的外部队列中复制(n = 219)。在免疫测定中,P-TAU217 Lilly和Plasma P-TAU217 AlzPath具有比血浆P-TAU217 JANSSEN高的AUC(p-peT pet)状态(P diff <0.006),P-TAU217 Lilly Opperperment oppergence Plasma p-tau217 alz fiff = 0.0 alz in 0.0 alz ppath p = 0.0 diff = ppet。血浆%p-TAU217 WASHU与所有PET负荷结果表现出更强的关联;基线Aβ -pet负载(R 2:0.72;免疫测定:0.47-0.58; P Diff <0.001),基线Tau -Pet载荷(R 2:0.51;免疫测定:0.38-0.45:0.38–0.45; P Diff <0.001),longialaAβ -Pet载荷(R 2:0.0.0.53; r 2:0.53; r 2:0.53; r 2:0.53; p; r 2:r 2:r 2:0.53; p; 0.001)和纵向tau-pet载荷(r 2:0.50;免疫测定:0.35–0.43; p diff <0.014)。在免疫测定中,比血浆P-TAU217 JANSSEN(P DIFF <0.020)和Tau-Pet负载比血浆P-TAU217更与β-Pet负载更相关,而Plasma P-TAU217 JANSSEN和PLASMA P-TAU217 ALZ PATH(Allz Pather)(All p diff <0.010)。质量%p-TAU217也比所有免疫测定法(r 2:%p-tau217 WASHU:0.33;免疫测定:0.27–0.30; p diff <0.024)更与基线认知(迷你精神状态检查)更加密切。最后,p-tau217 nulisa在两个队列的子集中表现出与其他免疫测定相似的性能。
纽约州各地的树林,森林和开放空间占该州近65%的土地(1900万英亩),有200,000名私人所有者拥有75%的纽约森林,尺寸为10到数百英亩。另外500,000个私人所有者的木材尺寸为1到10英亩。所有领域都为所有纽约人享有并提供基本需求的经济和健康环境做出了巨大贡献:木材产品,食品供应,野生动植物栖息地,分水岭保留价值,碳固执等。纽约森林生产100亿美元的木制产品,为1600万人提供安全的供水,支持38亿美元的户外休闲经济体,并含有必需的野生动植物栖息地。
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气候弹性的城市形式理事会与我们的Tākai合作伙伴合作,采取了各种举措,以使气候有弹性的城市形式。例如,在制定和交付2024区计划时,我们继续与他们合作以实施变更和改进。目前正在与我们的Tākai合作伙伴一起修订沿海储量管理计划,以管理我们南部沿海储量和资产。气候弹性的城市形式将有助于我们与Tiakina te Taiao(照顾我们的环境)和他的Tiakina te Taiao保持一致,并将其WhānauToiora(繁荣而充满活力的社区)保持一致。