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碳酸酐酶抑制剂U-104抑制肿瘤进展
摘要：U-104是一种有效的碳酸酐酶（CAS）的抑制剂，已显示为几种人类癌症类型的潜在抗肿瘤药物。但是，U-104的下游机制及其在舌鳞状细胞癌（TSCC）中的功能尚不清楚。既没有证实U-104的抗肿瘤效应是否取决于Ca 9和Ca 12。在这项工作中，我们发现了通过RNA测序调节的差异表达的基因（DEG）和电势细胞过程。与细胞死亡相关，细胞增殖，迁移和对药物细胞过程的反应是最高的GO（基因本体学）过程，这与观察到的TSCC 15细胞中U-104治疗的生物学作用一致。此外，Ca 9或Ca 12的敲低（KD）完全消除了对细胞迁移，细胞死亡和临界DEG表达的影响。全部，我们的研究提出了在转录组水平上U-104的调节机制，并证明了u-104的抗肿瘤功能取决于TSCC中Ca 9和Ca 12。我们的发现扩展了有关U-104抗肿瘤功能的当前知识，并为TSCC提供了潜在的治疗选择。关键字：碳酸酐酶抑制剂； U-104; Ca 9; Ca 12;舌鳞状细胞癌CLC编号：R 739。86文档代码：
引用Coltro EP，Cafferati Beltrame L，Da Cunha CR，Zamparette CP，Feltrin C，Benetti Filho V，Vanny PDA，Beduschi Filho S，Klein TCR，Scheffer MC，Scheffer MC，
讨论：研究表明，与氨基糖苷和四环素耐药有关的基因的流行率很高，并且出院时某些耐药性决定因素显着增加，这可能受到扩展的抗菌使用的影响。在入院和从单个患者中排出样品中的MCR基因的存在与AMR的趋势有关，尤其是与动物饲养有关的趋势。这些发现强调了抗菌使用对抗药性发展和医院环境中抵抗运动的复杂动态的实质性影响。他们还强调了当地因素的影响，例如密集的动物生产，对抵抗模式的影响，并倡导进行正在进行的监视和政策制定，以将多种耐药细菌的影响。
免疫检查点抑制剂诱发的糖尿病
结果：本研究纳入了2014年10月至2023年6月期间接受ICI治疗的8199名患者，其中1077名患者（13.14%）根据指南的诊断标准罹患ICI-DM。排除受糖皮质激素或免疫抑制剂影响的患者，8199名患者中713名（8.70%）罹患ICI-DM。在所有患者中，高血压、高脂血症、使用糖皮质激素或免疫抑制剂、肺癌、使用一种以上途径的ICI与发生ICI-DM的风险增加有关。然而，在不受糖皮质激素或免疫抑制剂影响的患者中，发生ICI-DM的危险因素仅有高血压、高脂血症和胰腺病变。在所有患者以及不受糖皮质激素和免疫抑制剂影响的患者中，高血压和高脂血症可能会增加 ICI-DM 的风险。
RET 抑制可克服 ER+ 乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂和内分泌疗法的耐药性
方法：为了确定与联合内分泌治疗和 CDK4/6i 耐药相关的基因表达改变，我们对两种对该联合治疗有耐药性的 ER+ 乳腺癌细胞模型进行了 RNA 测序。通过 siRNA 介导的 RET 沉默和 FDA/EMA 批准的 RET 选择性抑制剂 selpercatinib 在耐药乳腺癌细胞和患者来源的类器官 (PDO) 中的靶向抑制来评估 RET 的功能作用。使用全局基因表达和通路分析从机制上评估 RET 沉默。通过对接受内分泌治疗的原发性肿瘤进行基因阵列分析，以及对接受联合 CDK4/6i 和内分泌治疗的患者的转移性病变进行免疫组织化学评分，研究了 ER+ 乳腺癌中 RET 表达的临床相关性。
头颈squa中PHT-427抑制剂的聚合物纳米颗粒的体内抗肿瘤活性
关于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）肿瘤发生的摘要最近的研究揭示了几种分子途径失调。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信号传导途径经常在HNSCC中激活，使其成为疗法的有吸引力的靶标。PHT-427是PI3K的双重抑制剂，也是AKT/PDK1的哺乳动物靶标。这项研究评估了抑制剂PHT-427的抗癌疗效，该抑制剂基于肿瘤内注射中施用α-TOS（NP-427）中的聚合物纳米粒子（NP）（NP），该抗癌器的疗效（NP-427），该抑制剂纳米粒子（NP-427）的抗癌纳米颗粒（NP-427）施加到肿瘤内注射中的抗癌纳米粒子（NP-427）。合成了基于N-乙烯基吡咯烷酮（VP）的块共聚物和α-TOS（MTOS）的甲基丙烯酸衍生物（MTOS）的纳米载体系统，并将PHT-427加载到递送系统中。首先，我们通过测量肿瘤的体积，小鼠体重，存活以及肿瘤溃疡和坏死的发展来评估NP-427对肿瘤生长的影响。此外，我们测量了PI3KCA/AKT/PDK1基因表达，PI3KCA/AKT/PDK1蛋白水平，表皮生长因子受体（EGFR）和肿瘤组织中的血管生成。PHT-427封装提高了药物功效和安全性，如肿瘤体积减少，PI3K/AKT/PDK1途径的降低所证明，并改善了小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性和坏死诱导。EGFR和血管生成标记物（因子VIII）表达显着降低。在肿瘤部位施用封装的PHT-427证明有望用于HNSCC治疗。
anh_dd_065-oxera-review-leakage.pdf
图1.5 RORE在AMP7期间与泄漏减少PCL相关的影响，四分位数的泄漏每1,000公里的电源长度和每个物业性能的泄漏（1/4是最高表现的四分位数，4/4是最差的四分位数）18图1.6 Pr19 pr19 pr1 pr1 rore rore rore the Is-performiation the Is-perfortion the Is-perfortion the Is-performiation the Is-performiation the Is-perfortion the Is-perfortion the 4/4/4/表现最差的四分位数）19图2.1 Anglian和工业AMP8 PCL反对历史表现：i。每1,000公里的电源； ii。per 100,000 property 22 Table 2.1 PR24 leakage allowances and proposed leakage reductions in AMP8 23 Figure 2.2 Average enhancement funding received by companies, by quartiles for leakage performance implied by 2029–30 PCLs 25 Figure 2.3 PR24 leakage ODI risk model, P10 and P90 RoRE (%) 27 Figure 3.1 Expenditure to reduce leakage (enhancement): first four years of AMP7 against PR24 DD allowance, £m (2022–23) 31 Figure 3.2 Expenditure to reduce (enhancement) and maintain (base) leakage: first four years of AMP7 against PR24 DD allowance, £m (2022–23) 32 Table 3.1 Leakage model specifications, including 2023– 24 data 35 Figure 3.3 Leakage performance (ML/d) per mains (vertical axis) and per property (horizontal axis) in 2023–24 37图3.4 Ofwat对Anglian泄漏增强的评估，£m（2022-23）39图3.5替换主管以减少泄漏单位成本范围（£/米）42图3.6替换，替换电源以降低泄漏成本，以减少每毫升/d的收益（£，000 000 000千元/d）43
Raf激酶抑制剂对肿瘤转移的调控...
摘要 针对转移信号通路（例如受体酪氨酸激酶 (RTK) 触发的通路）的靶向治疗在预防肿瘤进展方面具有良好的前景。然而，基于 RTK 的靶向治疗经常遭受耐药性，因为多种生长因子受体共同表达可能会引发补偿性次级信号传导和治疗后获得性突变。一种替代策略是操纵 RTK 信号的常见负调节剂。其中，Raf 激酶抑制蛋白 (RKIP) 是本文的重点。RKIP 可以与 Raf-1 结合，从而抑制下游丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联。RKIP 还负向调节其他转移信号分子，包括 NF- κ B、STAT3 和 NOTCH1。一般而言，RKIP 通过结合和阻断上述通路上游关键分子的活性来实现此任务。一种新的 RKIP 相关信号传导涉及活性氧 (ROS)。在我们最近的报告中，我们发现 PKC δ 介导的 ROS 生成可能通过肿瘤启动子 12-O-十四烷酰-佛波醇-13-乙酸酯引发的 HSP60 氧化来干扰 RKIP 与热休克蛋白 60 (HSP60)/MAPK 复合物的结合。RKIP 的离开可能在两个方面影响下游 MAPK。一是触发与 MAPK 偶联的 HSP60 从 Mt→胞质溶胶转位。二是改变 HSP60 的构象，有利于胞质溶胶中上游激酶更有效地激活相关的 MAPK。值得研究的是，能够产生 ROS 的各种 RTK 是否可以通过以相同的方式影响 RKIP 来驱动转移信号。
在没有错配修复的情况下，主要编辑的效率和保真度会得到增强
Prime 编辑 (PE) 是一种强大的基因组工程方法，能够将碱基替换、插入和删除引入任何给定的基因组位点。然而，PE 的效率差异很大，不仅取决于目标基因组区域，还取决于编辑细胞的遗传背景。在这里，为了确定哪些细胞因素会影响 PE 效率，我们针对 32 个 DNA 修复因子进行了有针对性的遗传筛选，涵盖了所有已报道的修复途径。我们表明，根据细胞系和编辑类型，错配修复 (MMR) 的消融可使 PE 效率提高 2-17 倍，涵盖多种人类细胞系、编辑类型和基因组位点。关键 MMR 因子 MLH1 和 MSH2 在 PE 位点的积累表明 MMR 直接参与 PE 控制。我们的研究结果为 PE 机制提供了新的见解，并提出了如何优化其效率。
为什么网络具有抑制/负连接？
为什么大脑有抑制连接？为什么深度网络有负权重？我们从表示容量的角度提出了一个答案。我们认为表示函数是（i）大脑在自然智能中的主要作用，以及（ii）深度网络在人工智能中的主要作用。我们对为什么有抑制/负权重的答案是：学习更多函数。我们证明，在没有负权重的情况下，具有非递减激活函数的神经网络不是通用近似器。虽然这对某些人来说可能是一个直观的结果，但据我们所知，无论是在机器学习还是神经科学中，都没有正式的理论来证明为什么负权重在表示容量的背景下至关重要。此外，我们还对非负深度网络无法表示的表示空间的几何特性提供了见解。我们期望这些见解将使人们对施加于权重分布的更复杂的归纳先验有更深入的理解，从而实现更高效的生物和机器学习。
引用原始发表的论文（记录的版本）：刘C.，Choi，B.，Efimova，E。等（2024）。增强木质纤维素subs
抽象背景木质纤维素生物量作为原料具有巨大的生化生产潜力。仍然，源自木质纤维素衍生的水解物的有效液化受到其复杂和异质组成的挑战，以及抑制性化合物的存在，例如呋喃醛。使用微生物联盟，其中两个专门的微生物相互补充可以作为提高木质纤维素生物质升级效率的潜在方法。结果本研究描述了由合成的木质纤维素水解物的同时抑制剂解毒和产生乳酸和蜡酯，并通过确定的酿酒酵母和抗酸细菌的糖含量的共培养物和囊杆菌baylyi adp1。A。Baylyi ADP1显示出存在于水解产物中的Furan醛的有效生物转化，即富含毛细血管和5-羟基甲基甲基甲基甲醛，并且没有与S. cerevisiae竞争的底物，从而强调了其作为同伴的潜力。此外，酿酒酵母的剩余碳源和副产品由A. Baylyi Adp1引向蜡酯的产生。与塞维西亚链球菌的单载体相比，与贝利a a a a a baylyi ADP1的共培养中，酿酒酵母的乳酸生产率约为1.5倍（至0.41±0.08 g/l/h）。结论显示，酵母和细菌的共培养可以改善木质纤维素层的消耗量以及乳酸从合成木质纤维素水解的生产力。关键词乳酸，共培养，排毒，acinetobacter baylyi adp1，酿酒酵母，蜡酯，木质纤维素高排毒能力和通过A. baylyi Adp1产生高价值产物的能力表明，这种菌株是共培养的潜在候选者，以提高酿酒酵母发酵的生产效率和经济学。