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在没有错配修复的情况下，主要编辑的效率和保真度会得到增强
Prime 编辑 (PE) 是一种强大的基因组工程方法，能够将碱基替换、插入和删除引入任何给定的基因组位点。然而，PE 的效率差异很大，不仅取决于目标基因组区域，还取决于编辑细胞的遗传背景。在这里，为了确定哪些细胞因素会影响 PE 效率，我们针对 32 个 DNA 修复因子进行了有针对性的遗传筛选，涵盖了所有已报道的修复途径。我们表明，根据细胞系和编辑类型，错配修复 (MMR) 的消融可使 PE 效率提高 2-17 倍，涵盖多种人类细胞系、编辑类型和基因组位点。关键 MMR 因子 MLH1 和 MSH2 在 PE 位点的积累表明 MMR 直接参与 PE 控制。我们的研究结果为 PE 机制提供了新的见解，并提出了如何优化其效率。
ONMIMHC：通过增强的肽-MHC结合预测的UCEC肿瘤疫苗开发的机器学习解决方案
免疫系统中主要的组织相容性复合物（MHC）I类和II类分子的关键作用已得到很好的确定。本研究旨在开发一种新型的机器学习框架，用于通过MHC I类和II类分子预测抗原肽表现。通过整合大规模质谱数据和其他相关数据类型，我们基于深度学习提供了预测模型ONMIMHC。我们使用独立的测试集对其性能进行了严格的评估，ONMIMHC在MHC-I任务中的PR-AUC得分为0.854，Top20％-PPV为0.934，这表现优于现有方法。同样，在MHC-II预测的域中，我们的模型ONMIMHC的PR-AUC得分为0.606，TOP20％-PPV为0.690，表现出优于其他基线方法。这些结果证明了我们模型ONMIMHC在准确预测MHC-I和MHC-II分子之间的肽MHC结合后的优势。凭借其出色的准确性和预测能力，我们的模型不仅在一般的预测任务中出色，而且在预测新抗原针对特定癌症类型的新抗原方面也取得了显着的结果。特别是对于子宫菌群子宫内膜癌（UCEC），我们的模型成功地预测了新抗原，对普通人类等位基因具有很高的结合概率。这一发现对于开发针对UCEC的个性化肿瘤疫苗非常重要。
电力供应下多能枢纽的电气化：用于成本效益的温室气体MITI
住宅供暖和私人迁移率的电力通常被视为对该行业巨大温室气体（GHG）排放问题的解决方案。然而，通常认为相关计划的无限制措施是无限制的。因此，尚不清楚供应如何在有限的供应范围内。因此，我们调查了如何共同计划的DE-/集中资产升级和启用的车辆2型电动汽车可以克服瑞士五种住宅建筑类型的这种限制。，基于能量中心概念对多能系统进行了新的新型优化，该概念扩展了经典的分散能源中心的能源枢纽，以将投资包括在集中资产中，同时选择，设计和操作此类资产和操作，以最大程度地减少生命周期的需求，同时覆盖三分之一的热量，而A涵盖了三个份额，A）的限制，A）有限，c）否（独立的）集中电力。 优化证明了集中式供应限制至关重要，因为可实现的CO 2EQ缓解措施对AV的a）> 60％> 60％以上的b）45％降至仅C）30％。 此外，在冬季，资产的实质性变化和广泛的资产组合非常最佳，可以克服唯一的电能损失瓶颈。 令人惊讶的是，所有部分有限的方案在内，包括核淘汰和额外的跨境电力贸易停止产生相似的结果，这使得在非电信的参考文献中可以减少50％的排放量，而无需额外的年度成本。，基于能量中心概念对多能系统进行了新的新型优化，该概念扩展了经典的分散能源中心的能源枢纽，以将投资包括在集中资产中，同时选择，设计和操作此类资产和操作，以最大程度地减少生命周期的需求，同时覆盖三分之一的热量，而A涵盖了三个份额，A）的限制，A）有限，c）否（独立的）集中电力。优化证明了集中式供应限制至关重要，因为可实现的CO 2EQ缓解措施对AV的a）> 60％> 60％以上的b）45％降至仅C）30％。此外，在冬季，资产的实质性变化和广泛的资产组合非常最佳，可以克服唯一的电能损失瓶颈。令人惊讶的是，所有部分有限的方案在内，包括核淘汰和额外的跨境电力贸易停止产生相似的结果，这使得在非电信的参考文献中可以减少50％的排放量，而无需额外的年度成本。从低成本到低发射溶液，天然气的集中式燃气轮机和与空气源热泵结合的分散的组合热量和发电厂（CHPP）被沼气Chpps，地面源热泵和集中的光伏流离失所，而局部光伏电动机和局部光伏和2-HOMEADS则是构造的。更强的缓解措施证明是昂贵的。总的来说，考虑到有限的供应避免了高估可实现的减轻，低估总成本以及对过于简单的资产组合的识别。
免疫检查点抑制剂诱发的糖尿病
结果：本研究纳入了2014年10月至2023年6月期间接受ICI治疗的8199名患者，其中1077名患者（13.14%）根据指南的诊断标准罹患ICI-DM。排除受糖皮质激素或免疫抑制剂影响的患者，8199名患者中713名（8.70%）罹患ICI-DM。在所有患者中，高血压、高脂血症、使用糖皮质激素或免疫抑制剂、肺癌、使用一种以上途径的ICI与发生ICI-DM的风险增加有关。然而，在不受糖皮质激素或免疫抑制剂影响的患者中，发生ICI-DM的危险因素仅有高血压、高脂血症和胰腺病变。在所有患者以及不受糖皮质激素和免疫抑制剂影响的患者中，高血压和高脂血症可能会增加 ICI-DM 的风险。
Raf激酶抑制剂对肿瘤转移的调控...
摘要 针对转移信号通路（例如受体酪氨酸激酶 (RTK) 触发的通路）的靶向治疗在预防肿瘤进展方面具有良好的前景。然而，基于 RTK 的靶向治疗经常遭受耐药性，因为多种生长因子受体共同表达可能会引发补偿性次级信号传导和治疗后获得性突变。一种替代策略是操纵 RTK 信号的常见负调节剂。其中，Raf 激酶抑制蛋白 (RKIP) 是本文的重点。RKIP 可以与 Raf-1 结合，从而抑制下游丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联。RKIP 还负向调节其他转移信号分子，包括 NF- κ B、STAT3 和 NOTCH1。一般而言，RKIP 通过结合和阻断上述通路上游关键分子的活性来实现此任务。一种新的 RKIP 相关信号传导涉及活性氧 (ROS)。在我们最近的报告中，我们发现 PKC δ 介导的 ROS 生成可能通过肿瘤启动子 12-O-十四烷酰-佛波醇-13-乙酸酯引发的 HSP60 氧化来干扰 RKIP 与热休克蛋白 60 (HSP60)/MAPK 复合物的结合。RKIP 的离开可能在两个方面影响下游 MAPK。一是触发与 MAPK 偶联的 HSP60 从 Mt→胞质溶胶转位。二是改变 HSP60 的构象，有利于胞质溶胶中上游激酶更有效地激活相关的 MAPK。值得研究的是，能够产生 ROS 的各种 RTK 是否可以通过以相同的方式影响 RKIP 来驱动转移信号。
RET 抑制可克服 ER+ 乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂和内分泌疗法的耐药性
方法：为了确定与联合内分泌治疗和 CDK4/6i 耐药相关的基因表达改变，我们对两种对该联合治疗有耐药性的 ER+ 乳腺癌细胞模型进行了 RNA 测序。通过 siRNA 介导的 RET 沉默和 FDA/EMA 批准的 RET 选择性抑制剂 selpercatinib 在耐药乳腺癌细胞和患者来源的类器官 (PDO) 中的靶向抑制来评估 RET 的功能作用。使用全局基因表达和通路分析从机制上评估 RET 沉默。通过对接受内分泌治疗的原发性肿瘤进行基因阵列分析，以及对接受联合 CDK4/6i 和内分泌治疗的患者的转移性病变进行免疫组织化学评分，研究了 ER+ 乳腺癌中 RET 表达的临床相关性。
头颈squa中PHT-427抑制剂的聚合物纳米颗粒的体内抗肿瘤活性
关于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）肿瘤发生的摘要最近的研究揭示了几种分子途径失调。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信号传导途径经常在HNSCC中激活，使其成为疗法的有吸引力的靶标。PHT-427是PI3K的双重抑制剂，也是AKT/PDK1的哺乳动物靶标。这项研究评估了抑制剂PHT-427的抗癌疗效，该抑制剂基于肿瘤内注射中施用α-TOS（NP-427）中的聚合物纳米粒子（NP）（NP），该抗癌器的疗效（NP-427），该抑制剂纳米粒子（NP-427）的抗癌纳米颗粒（NP-427）施加到肿瘤内注射中的抗癌纳米粒子（NP-427）。合成了基于N-乙烯基吡咯烷酮（VP）的块共聚物和α-TOS（MTOS）的甲基丙烯酸衍生物（MTOS）的纳米载体系统，并将PHT-427加载到递送系统中。首先，我们通过测量肿瘤的体积，小鼠体重，存活以及肿瘤溃疡和坏死的发展来评估NP-427对肿瘤生长的影响。此外，我们测量了PI3KCA/AKT/PDK1基因表达，PI3KCA/AKT/PDK1蛋白水平，表皮生长因子受体（EGFR）和肿瘤组织中的血管生成。PHT-427封装提高了药物功效和安全性，如肿瘤体积减少，PI3K/AKT/PDK1途径的降低所证明，并改善了小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性和坏死诱导。EGFR和血管生成标记物（因子VIII）表达显着降低。在肿瘤部位施用封装的PHT-427证明有望用于HNSCC治疗。
通过合成生物学和基因组工程增强噬菌体疗法
目前，噬菌体的抗菌和治疗效果有限，主要是由于噬菌体抗性的快速出现以及大多数噬菌体分离株无法结合和感染多种临床菌株。在这里，我们讨论了如何通过基因工程的最新进展来改进噬菌体疗法。首先，我们概述了如何设计受体结合蛋白及其相关结构域以重定向噬菌体的特异性并避免抗性。接下来，我们总结了如何将噬菌体重新编程为原核基因治疗载体，以递送抗菌“有效载荷”蛋白（例如序列特异性核酸酶）以靶向复杂微生物群中的特定细胞。最后，我们描述了大数据和新型人工智能驱动的方法，这些方法可能会指导未来改进合成噬菌体的设计。
引用Muller DRP，Stenvers DJ，Malekzadeh A，Holleman F，Painter RC和Siegelaar SE（2023）P
在单个胎盘中，在体内人胎盘灌注中显示胎儿与母性肽浓度比为≤0.017。liraglutide（GLP1激动剂）在人类研究中至少3.5小时后至少3.5小时，在人类研究中至少有一个受试者的胎儿转移。在动物研究中，GLP-1激动剂在母乳中排泄。人类有关排泄的数据不可用。在动物研究中，SGLT2抑制剂通常在三个月期间是安全的，但是在产后第21至90天，在少年大鼠中暴露，这是与人类肾脏发育的第二和第三三个月相吻合的时期，导致肾骨盆和小管的扩张。人类数据由SGLT2抑制剂使用过程中无意中妊娠的药物数据库组成，发现流产和先天性畸形的增加。在动物研究中， SGLT2抑制剂在母乳中排泄并影响新生儿生长，但人类数据尚无。SGLT2抑制剂在母乳中排泄并影响新生儿生长，但人类数据尚无。