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电力供应下多能枢纽的电气化：用于成本效益的温室气体MITI
住宅供暖和私人迁移率的电力通常被视为对该行业巨大温室气体（GHG）排放问题的解决方案。然而，通常认为相关计划的无限制措施是无限制的。因此，尚不清楚供应如何在有限的供应范围内。因此，我们调查了如何共同计划的DE-/集中资产升级和启用的车辆2型电动汽车可以克服瑞士五种住宅建筑类型的这种限制。，基于能量中心概念对多能系统进行了新的新型优化，该概念扩展了经典的分散能源中心的能源枢纽，以将投资包括在集中资产中，同时选择，设计和操作此类资产和操作，以最大程度地减少生命周期的需求，同时覆盖三分之一的热量，而A涵盖了三个份额，A）的限制，A）有限，c）否（独立的）集中电力。 优化证明了集中式供应限制至关重要，因为可实现的CO 2EQ缓解措施对AV的a）> 60％> 60％以上的b）45％降至仅C）30％。 此外，在冬季，资产的实质性变化和广泛的资产组合非常最佳，可以克服唯一的电能损失瓶颈。 令人惊讶的是，所有部分有限的方案在内，包括核淘汰和额外的跨境电力贸易停止产生相似的结果，这使得在非电信的参考文献中可以减少50％的排放量，而无需额外的年度成本。，基于能量中心概念对多能系统进行了新的新型优化，该概念扩展了经典的分散能源中心的能源枢纽，以将投资包括在集中资产中，同时选择，设计和操作此类资产和操作，以最大程度地减少生命周期的需求，同时覆盖三分之一的热量，而A涵盖了三个份额，A）的限制，A）有限，c）否（独立的）集中电力。优化证明了集中式供应限制至关重要，因为可实现的CO 2EQ缓解措施对AV的a）> 60％> 60％以上的b）45％降至仅C）30％。此外，在冬季，资产的实质性变化和广泛的资产组合非常最佳，可以克服唯一的电能损失瓶颈。令人惊讶的是，所有部分有限的方案在内，包括核淘汰和额外的跨境电力贸易停止产生相似的结果，这使得在非电信的参考文献中可以减少50％的排放量，而无需额外的年度成本。从低成本到低发射溶液，天然气的集中式燃气轮机和与空气源热泵结合的分散的组合热量和发电厂（CHPP）被沼气Chpps，地面源热泵和集中的光伏流离失所，而局部光伏电动机和局部光伏和2-HOMEADS则是构造的。更强的缓解措施证明是昂贵的。总的来说，考虑到有限的供应避免了高估可实现的减轻，低估总成本以及对过于简单的资产组合的识别。
哥本哈根基础设施合作伙伴提交的书面证据
3.3 未来投资——我们欢迎英国政府支持发展关键港口基础设施，以支持 FLOW 行业，例如 FLOWMIS 计划。然而，这些投资不足以让一个行业从零开始起步。为了继续发出强烈信号并增强投资者信心，我们敦促英国政府明确其对该行业的未来资金承诺，并继续积极与该行业合作，探索释放公共/私人投资以加速进展的方法，例如在港口和预期电网基础设施的发展方面。虽然我们理解政府很难被视为“挑选赢家”，但合乎逻辑的是，资金应该建立在确定资金旨在支持的项目将实现的基础上。
碳酸酐酶抑制剂U-104抑制肿瘤进展
摘要：U-104是一种有效的碳酸酐酶（CAS）的抑制剂，已显示为几种人类癌症类型的潜在抗肿瘤药物。但是，U-104的下游机制及其在舌鳞状细胞癌（TSCC）中的功能尚不清楚。既没有证实U-104的抗肿瘤效应是否取决于Ca 9和Ca 12。在这项工作中，我们发现了通过RNA测序调节的差异表达的基因（DEG）和电势细胞过程。与细胞死亡相关，细胞增殖，迁移和对药物细胞过程的反应是最高的GO（基因本体学）过程，这与观察到的TSCC 15细胞中U-104治疗的生物学作用一致。此外，Ca 9或Ca 12的敲低（KD）完全消除了对细胞迁移，细胞死亡和临界DEG表达的影响。全部，我们的研究提出了在转录组水平上U-104的调节机制，并证明了u-104的抗肿瘤功能取决于TSCC中Ca 9和Ca 12。我们的发现扩展了有关U-104抗肿瘤功能的当前知识，并为TSCC提供了潜在的治疗选择。关键字：碳酸酐酶抑制剂； U-104; Ca 9; Ca 12;舌鳞状细胞癌CLC编号：R 739。86文档代码：
对MTOR抑制剂Temsirolimus和Nivolumab/ipilimumab的双重免疫疗法的深刻反应，甲状腺癌
治疗晚期甲状腺癌由于对各种治疗方式的抵抗而提出了挑战，从而限制了治疗选择。据我们所知，这项研究是第一个报告Temsirolimus与Nivolumab/ipilimumab的双重免疫疗法结合使用以治疗经过严重处理的晚期PDTC的效率。一名50岁的女性最初在她的右脖子上出现了快速扩大的肿块。随后的诊断表明甲状腺癌分化差，导致甲状腺切除术，然后进行术后放射治疗。四年后，对持续性咳嗽的检查显示，多个纵隔节点内这种疾病复发。对血液样本的遗传分析发现了肿瘤中的体细胞突变，涉及PTEN和TP53。尽管姑息放射线，lenvatinib和Nivolumab/ipilimumab治疗，该疾病仍在进行。因此，作为Nivolumab/ipilimumab方案的辅助作用，将Temsirolimus作为MTOR抑制剂发挥作用。这种组合方法在大约六个月的时间内产生了显着的临床改善和疾病控制。Temsirolimus可能抑制了异常激活的PI3K/AKT/MTOR信号传导途径，这是由PTEN遗传改变促进的，因此产生了有效的治疗反应。靶向药物和免疫疗法之间的这种协同作用为有限的治疗替代品的晚期PDTC患者提供了有希望的治疗策略。与其他靶向疗法结合使用时，观察到的SD或部分反应率范围为80％至97％。在先前的临床试验中，MTOR抑制剂已经证明了晚期甲状腺癌患者（包括患有PDTC患者）保持稳定疾病（SD）的能力。这些试验中的许多主要涉及分化的甲状腺癌，具有不同的遗传突变。甲状腺癌患者
使用以 Morgan 指纹为特征的深度神经网络模型预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力
ErbB 受体家族（包括 EGFR 和 HER2）在细胞生长和存活中起着至关重要的作用，并与乳腺癌和肺癌等各种癌症的进展有关。在本研究中，我们开发了一个深度学习模型，使用基于 SMILES 表示的分子指纹来预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力。每种 ErbB 抑制剂的 SMILES 表示均来自 ChEMBL 数据库。我们首先从 SMILES 字符串生成 Morgan 指纹，并应用 AutoDock Vina 对接来计算结合亲和力值。根据结合亲和力过滤数据集后，我们训练了一个深度神经网络 (DNN) 模型来根据分子指纹预测结合亲和力值。该模型取得了显著的性能，训练集上的均方误差 (MSE) 为 0.2591，平均绝对误差 (MAE) 为 0.3658，R 平方 (R²) 值为 0.9389。尽管在测试集上性能略有下降（R² = 0.7731），但该模型仍然表现出强大的泛化能力。这些结果表明深度学习方法对于预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力非常有效，为虚拟筛选和药物发现提供了宝贵的工具。
1241-与 EGFR 抑制剂相关的痤疮样皮疹
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为什么网络具有抑制/负连接？
为什么大脑有抑制连接？为什么深度网络有负权重？我们从表示容量的角度提出了一个答案。我们认为表示函数是（i）大脑在自然智能中的主要作用，以及（ii）深度网络在人工智能中的主要作用。我们对为什么有抑制/负权重的答案是：学习更多函数。我们证明，在没有负权重的情况下，具有非递减激活函数的神经网络不是通用近似器。虽然这对某些人来说可能是一个直观的结果，但据我们所知，无论是在机器学习还是神经科学中，都没有正式的理论来证明为什么负权重在表示容量的背景下至关重要。此外，我们还对非负深度网络无法表示的表示空间的几何特性提供了见解。我们期望这些见解将使人们对施加于权重分布的更复杂的归纳先验有更深入的理解，从而实现更高效的生物和机器学习。
表观遗传药物和免疫检查点抑制剂
表观遗传机制是影响基因表达和细胞功能的过程，而无需涉及DNA序列的变化。表观遗传学调节的基因的这种异常或不稳定的表达会引发癌症和其他各种疾病。参与抗肿瘤反应的免疫细胞和肿瘤的免疫原性也可能受到表观基因组变化的影响。这对癌症免疫疗法，表观遗传疗法及其在针对癌症中的联合治疗的发展和应用具有显着意义。我们提供了最近的研究文献概述，重点介绍了免疫细胞中表观基因组的变化如何影响免疫细胞的行为和功能以及癌细胞的免疫原性。以及对关注免疫检查点分子的免疫检查点抑制剂的表观遗传药物的联合利用[例如，程序性死亡1（PD-1），细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），T细胞免疫球蛋白和Mimunoglobulin and Mucunain（Tim-3），tim-3） （lag-3）]存在于与肿瘤相关的免疫细胞和基质细胞中。我们强调了针对表观遗传调节剂扩增抗肿瘤免疫反应的小分子抑制剂的潜力。此外，我们讨论了如何利用癌症表观遗传学与癌症免疫学之间的复杂关系，以创建将表观遗传疗法与免疫疗法相结合的治疗方案。
免疫检查点抑制剂的功效和安全性...
肺癌是最普遍的癌症类型，也是全球癌症相关死亡率的主要原因（1，2），非小细胞肺癌（NSCLC）约为病例的80 - 85％（3）。大多数NSCLC在诊断时是局部晚期或转移性的，减少了手术的机会（4、5），从而导致总体5年相对存活率和不利预后降低（6，7）。许多NSCLC患者发生表皮生长因子受体（EGFR）突变（8）。目前，由于其对新生血管形成，侵袭，转移和肿瘤细胞生长的抑制作用，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在临床上广泛使用（9，10）。目前，EGFR-TKIS的三代人（Gens）如下：Gefinib，Erlotinib和Icotinib（第一代），Afatinib和Dacomitinib（第二代）和Osimertinib（第三代）。然而，大多数患者最终会在9到12个月内经历疾病进展，并在9到12个月内发展出抗药性，从而限制了EGFR-TKIS的长期效率（11，12）。在过去的十年中，靶向编程死亡1（PD-1），编程死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4的免疫检查点抑制剂（ICI）急剧改变了患者患者患者的预后（13）；但是，在EGFR突变的NSCLC的个体中，它们的临床益处受到限制（14）。检查员012还显示EGFR突变患者的ORR和PFS低于第一线Nivolumab单药治疗中野生型突变的患者（ORR：14％：14％对30％； PFS：1.8对8.8个月）（16）（16）。在Orient-31研究中，Lu等人。在Orient-31研究中，Lu等人。主题-001表明，在I期研究中，Pembrolizumab的26例患者的客观反应率（ORR），无进展生存率（PFS）和中位总生存期（OS）分别仅为4％，56天和120天，并且在随后的II期试验中，在I期研究中，没有目标。( 17 ) reported that sintilimab in combination with chemo signi fi cantly improved PFS compared to chemo alone (median PFS 5.5 months [95% CI 4.5 – 6.1] vs. 4.3 months [4.1 – 5.3]; hazard ratio [HR] 0.72 [95% CI 0.55 – 0.94]; two-sided p=0.016).这些结果证明了ICI对EGFR突变的NSCLC患者的潜在益处，这些NSCLC以前曾在酪氨酸激酶抑制剂治疗方面进展。然而，在一项回顾性研究中，铂金化疗后的免疫疗法与单独的双铂二核化疗相比，OS较差（18）。ICI的效率和安全性在EGFR突变的NSCLC患者中仍然存在争议，尤其是在EGFR-TKI进展的患者中。尽管缺乏许多用于治疗EGFR突变的NSCLC的ICI方案，但缺乏这些药物的直接和间接比较。因此，使用精心设计的比较合成，我们进行了系统的审查和网络荟萃分析（NMA），直接和间接地比较了这些治疗方法的优势，并评估了ICIS在EGFR-MUT的NSCLC患者中的效率和安全性。
ConvideciaTM 吸入疫苗说明书 - BPOM
一项随机、开放、平行对照（灭活新冠疫苗和吸入式康维德西亚 TM 疫苗）临床试验NCT05043259（Ⅱ期）在18岁及以上健康成人中评估了吸入式康维德西亚 TM 疫苗异源加强免疫的免疫原性。受试者在完成2剂灭活新冠疫苗初次免疫后，于3-9个月接种1剂吸入式康维德西亚 TM 疫苗或灭活疫苗。与同源初次免疫和灭活疫苗加强免疫相比，灭活疫苗加吸入式康维德西亚 TM 疫苗异源免疫可诱导更高的抗体水平。康维德西亚 TM 吸入疫苗的免疫原性终点主要包括S-RBD IgG抗体几何平均滴度（GMT）、中和抗体GMT和细胞免疫参数（IFN-γ）应答水平。中和抗体采用微量细胞生理学方法测定，IFN-γ采用酶联免疫斑点法测定。详细信息见表1。