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长期适应淋巴瘤细胞对缺氧的适应性是由特异性抑制剂
大量证据表明，低氧驱动恶性细胞的侵略性分子特征，而与癌症类型无关。非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是频繁涉及多样的低氧微环境。我们研究了长期深缺氧（1％O2）对淋巴瘤细胞生物学的影响。在缺氧下≥4周，有6种测试的细胞系（RAMOS和HBL2）中只有2个。缺氧适应的（HA）B RAMOS和HBL2细胞的增殖速率降低，伴随着对氧化磷酸化和糖酵解途径的显着抑制。转录组和蛋白质组分析表明，线粒体呼吸复合物I和IV的基因和蛋白质的下调明显下调，以及线粒体核糖体蛋白。尽管观察到了糖酵解的抑制抑制，但对两个HA细胞系的蛋白质组分析表明，与葡萄糖利用的调节有关的几种蛋白质的上调，包括丙酰-4-羟化酶P4HA1的活性催化成分，这是一种重要的可药物果仁。ha细胞系显示自动/线粒体的关键调节剂的转录增加，例如神经蛋白，Bcl2相互作用蛋白3（BNIP3），BNIP3样蛋白和BNIP3 pseudogene。对缺氧的适应性进一步与凋亡失调，即Bcl2l1/bcl-XL的上调，BCl2L11/BIM的过表达，BIM与Bcl-XL的结合增加，显着提高了对A11555463的细胞对A1155463的细胞敏感性的敏感性。负责葡萄糖利用的蛋白质的上调，2。最后，在两个HA细胞系中，Akt激酶均经过过度磷酸化，并且细胞对Copanlisib的敏感性增加，这是PAN-PI3K抑制剂。总而言之，我们的数据报告有关淋巴瘤细胞适应长期缺氧的几种共享机制，包括：1。线粒体蛋白降解潜在的线粒体回收（通过线粒体）和3。增加对BCL-XL和PI3K-AKT信号的依赖性。在翻译中，抑制糖酵解，BCL-XL或PI3K-AKT级联反应可能导致靶向消除HA淋巴瘤细胞。
Atezolizumab 可改善 mUC 的治疗结果
患有成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的儿童和青少年通常有良好的治疗效果。尽管如此，那些患有高危疾病的人的治疗效果仍然较差，这表明需要对这个预后不良的亚群进行强化治疗。现在，来自一项 III 期试验的数据表明，将抗 CD20 抗体利妥昔单抗添加到标准治疗淋巴瘤 B (LMB) 方案中可以改善这种情况下无事件生存期 (EFS)。总共 328 名年龄在 6 个月到 18 岁之间的新诊断为高危成熟 B 细胞肿瘤的患者（其中 85.7% 患有伯基特淋巴瘤）被随机分配 (1:1) 接受 LMB 化疗或不接受利妥昔单抗治疗。所有患者均接受了前期化疗，包括环磷酰胺、长春新碱和泼尼松。然后根据有无 CNS 阳性疾病和/或广泛骨髓受累（≥ 25%）对两组的化疗强度进行分层。EFS 是本试验的主要终点。两组的中位随访时间约为 40 个月，利妥昔单抗联合化疗组的患者的 3 年 EFS 率显著提高（93.9% 比 82.3%，HR 0.32，95% CI 0.15–0.66；P = 0.00096）。此时点接受利妥昔单抗联合化疗的患者的总生存期 (OS) 也得到改善（死亡 HR 0.36，95% CI 0.16–0.82）。利妥昔单抗组患者发生不良事件的风险显著增加，包括 33.3% 的急性利妥昔单抗相关输液反应，其中 4.3% 的严重程度为 3 级。完成前期化疗后，利妥昔单抗联合化疗组患者发生 ≥ 4 级不良事件的风险较高（尽管统计学上并不显著）（33.3% 比 24.2%；P = 0.07）。每组均有三名患者死于治疗相关不良事件。这些发现提供了强有力的证据，表明在化疗中添加利妥昔单抗可改善高危成熟 B 细胞肿瘤儿童或青少年的 EFS。需要长期随访数据来评估这种方法改善 OS 的程度以及迟发性毒性的可能性。Peter Sidaway
CC-90010（一种可逆性口服 BET 抑制剂）针对晚期实体瘤和复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的 I 期研究
背景：溴结构域和额外末端 (BET) 蛋白是表观遗传读取器，可调节参与致癌作用的基因的表达。CC-90010 是一种新型口服可逆小分子 BET 抑制剂。患者和方法：CC-90010-ST-001 (NCT03220347; 2015-004371-79) 是 CC-90010 在晚期或不可切除实体瘤和复发/难治性 (R/R) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者中的 I 期剂量递增和扩展研究。我们报告了剂量递增阶段的结果，该研究探索了 11 个剂量水平和 4 个给药方案，其中两个每周一次（2 天服药/5 天停药；3 天服药/4 天停药），一个每两周一次（3 天服药/11 天停药），以及一个每月一次（4 天服药/24 天停药）。主要目标是确定安全性、最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 II 期剂量 (RP2D) 和时间表。次要目标是评估早期抗肿瘤活性的信号、药代动力学和药效学。结果：本研究招募了 69 名患者，其中 67 名患有实体瘤，2 名患有弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。中位年龄为 57 岁（范围，21 至 80 岁），先前治疗方案的中位数为 4 种（范围，1 至 9）。治疗相关不良事件 (TRAE) 大多轻微且可控；超过两名患者报告的 3/4 级 TRAE 是血小板减少症 (13%)、贫血和疲劳（各 4%）。六名患者出现剂量限制性毒性。MTD 分别为 15 毫克（服药 2 天/停药 5 天）、30 毫克（服药 3 天/停药 11 天）和 45 毫克（服药 4 天/停药 24 天）。选定的 RP2D 和扩展方案为 45 毫克（4 天服药/24 天停药）。截至 2019 年 10 月 8 日，1 名 2 级星形细胞瘤患者获得完全缓解，1 名子宫内膜癌患者获得部分缓解，6 名患者病情稳定长达 11 个月。结论：CC-90010 耐受性良好，单药治疗对接受过大量治疗的晚期实体瘤患者有效。关键词：BET 抑制剂、CC-90010、非霍奇金淋巴瘤、实体瘤
园艺治疗和治疗园艺（HT＆TH）
关键组织美国园艺治疗协会（AHTA）https://www.ahta.org/ahta-definitions-and-positions“园艺治疗（HT）是参与园艺活动，该活动是由注册的园艺治疗师促进的，以实现园艺治疗范围内的园艺范围内，以实现特定的治疗范围 园艺治疗是一个积极的过程，发生在既定的治疗计划的背景下，该过程本身被视为治疗活动而不是最终产物。 治疗性园艺（Th）是注册园艺治疗师或其他专业人员促进的园艺活动，并接受了培训园艺作为一种治疗方式来支持计划目标。 治疗性园艺是参与者通过积极或被动参与植物和植物相关活动来增强其幸福感的过程（AHTA，2021年）。 在国内和国际上进行的研究继续扩大该领域的知识库，包括跨人群的生理和其他健康领域的影响。 这些包括医院儿童的神经心理学改善（Abu Dabrh等，2022），抑郁症干预（Chen，2022; Chu等，2019），癌症患者的心理健康（Mori等，2021; Sharma et al。，Sharma et al。，2022），患有Anorexia and inorexiio and inore and inoresaima and in oility and in oility and in oility andimins an。精神分裂症（He等，2021）和手部受伤的术后康复（Huang等，2019）等。 反思性实践：写作和专业发展。 圣人。 芝加哥植物园。园艺治疗是一个积极的过程，发生在既定的治疗计划的背景下，该过程本身被视为治疗活动而不是最终产物。治疗性园艺（Th）是注册园艺治疗师或其他专业人员促进的园艺活动，并接受了培训园艺作为一种治疗方式来支持计划目标。治疗性园艺是参与者通过积极或被动参与植物和植物相关活动来增强其幸福感的过程（AHTA，2021年）。在国内和国际上进行的研究继续扩大该领域的知识库，包括跨人群的生理和其他健康领域的影响。这些包括医院儿童的神经心理学改善（Abu Dabrh等，2022），抑郁症干预（Chen，2022; Chu等，2019），癌症患者的心理健康（Mori等，2021; Sharma et al。，Sharma et al。，2022），患有Anorexia and inorexiio and inore and inoresaima and in oility and in oility and in oility andimins an。精神分裂症（He等，2021）和手部受伤的术后康复（Huang等，2019）等。反思性实践：写作和专业发展。圣人。芝加哥植物园。心理健康仍然是一个重要的话题，诸如HT/TH之类的策略可以解决和减轻心理健康挑战（Armstrong等，2023； Joubert等，2024； Lasater，2022）。该领域的最新发展是由从业者建立的免费在线治疗园艺活动数据库（THAD）的实施，目的是扩大可用的活动和从业者知识。关于园艺疗法和治疗园艺的书籍，期刊和榜样，Acta horticulurae ahta ahta杂志Bolton，G。，＆Delderfield，R。（2018年）。（2023）。资源（与书籍，生命事实表的花园一致等）培养出版物（佛罗里达州卫生网络园艺）的挖掘（新斯科舍省健康网络）Cooper Marcus，C。和Sachs，N。（2013年）。治疗景观：一种基于证据的方法，用于设计治疗花园和恢复性户外空间。Wiley。Everhardt，S.，Jauk-Ajamie，D.，Carmody，SB。，＆Gill，Bi。（2024）。园艺在酒吧：临床社会学和粮食正义，在被监禁的环境中。CHAM：Springer International Publishing。 Fleming，L。（2016）。 治疗性园艺是从业者的观点。 smashwords。 真实，柔软，＆Chow，NHL。（2024）。 园艺疗法：生活中的植物。 Haller，R。，Kennedy，K。，＆Capra，C。（2019）。 园艺疗法的职业和实践。 CRCCHAM：Springer International Publishing。Fleming，L。（2016）。治疗性园艺是从业者的观点。smashwords。真实，柔软，＆Chow，NHL。（2024）。园艺疗法：生活中的植物。Haller，R。，Kennedy，K。，＆Capra，C。（2019）。 园艺疗法的职业和实践。 CRCHaller，R。，Kennedy，K。，＆Capra，C。（2019）。园艺疗法的职业和实践。CRC
micropub-biology-000241.pdf
mir-35-42 家族的 microRNA (miRNA) 可重复发挥作用，以确保秀丽隐杆线虫的胚胎活力 (Alvarez-Saavedra 和 Horvitz 2010)。我们感兴趣的是确定 mir-35-42 家族必须抑制的必要靶标。我们之前的研究表明，NHL（环指 b-box 卷曲螺旋）结构域包含 2 (nhl-2) 可能就是这样一个靶标，因为基因组编辑尝试删除 nhl-2 3'UTR 中的 mir-35-42 种子结合区域失败 (McJunkin 和 Ambros 2017)。相同的 CRISPR 试剂在包含 NHL-2 CDS 缺失 (nhl-2(ok818)) 的背景下成功创建了这种缺失 (McJunkin 和 Ambros 2017)。总之，我们认为这些结果意味着 nhl-2 的去抑制会导致致死或不育，从而阻止我们在野生型背景下分离缺失系。最近，CRISPR 基因组编辑试剂和方案的效率提高了许多倍，最显著的是通过注射预装合成向导 RNA (gRNA) 的重组 Cas9 RNP（Paix 等人，2014 年）。通过注射 Cas9/gRNA RNP，我们成功地在野生型背景下删除和突变了 nhl-2 3'UTR 中的 mir-35-42 种子结合区（参见图 1A 中的等位基因）。由于此类等位基因以前难以生成，我们量化了它们的繁殖力和胚胎活力（这是受 mir-35 家族突变影响的两个生理方面）（Alvarez-Saavedra 和 Horvitz 2010；McJunkin 和 Ambros 2014），以查看它们是否受损，但我们发现这些动物是野生型（图 1B）。因此，我们最初的解释——野生型和 nhl-2(ok818) 背景之间的 CRISPR 编辑差异是由于野生型背景中 miRNA 结合位点突变的负选择——是不正确的。观察到的编辑差异的一个可能解释可能是 1.5kb nhl-2(ok818) 缺失引起的染色质结构改变。事实上，核小体的位置和动力学已被证明会改变 Cas9 切割的效率 (Chen 等人 2016；Horlbeck 等人 2016；Isaac 等人 2016；Hinz 等人 2016；Daer 等人 2017；Yarrington 等人 2018；Kim and Kim 2018)。因此，应谨慎解读不同遗传背景之间基因组编辑效率的差异。
体育大型赛事的经济影响：荟萃分析
大型体育赛事的经济影响 问题背景 数千年来，“体育”这一概念一直是人类文化和历史中的道德支柱。尽管体育文化内容广泛、形式多样，但它一直被赋予（并将继续被赋予）各种含义和性质。全球有许多政府项目致力于鼓励公民通过锻炼获得健康，也有许多组织致力于管理几乎各个年龄段的多项体育赛事。美国人的地区故事数不胜数，他们讲述的诸如詹姆斯·克利夫兰（杰西）·欧文斯在 1936 年奥运会上夺得四枚金牌，将其视为对纳粹的伟大胜利，或是 1975-76 年 NHL 苏联巡回赛，在那场比赛中，不败的红军惨败给费城飞人队，以及其他许多故事（RHP 2016，Fleischman 2015）。当今 NFL 比赛和其他体育项目中抗议警察暴行的政治活动家可以追溯到 1968 年墨西哥城夏季奥运会，当时约翰·卡洛斯（金牌）和汤米·史密斯（铜牌）在 200 米颁奖仪式台上在美国国歌奏响时举起拳头（Cosgrove 2014）。当然，这些例子并非来自美国，例如来自埃塞俄比亚的奥罗莫人 Feyisa Lilesa（金牌获得者）在 2016 年奥运会马拉松终点线上抗议提格雷人的压迫和政府暴行（他可能会因此在家中被判入狱）（Victor and Gettleman 2016）。出于所有这些原因以及其他原因，世界各地的人们都非常重视体育运动，并愿意每年（2015 年）花费超过 1.5 万亿美元购买服装、门票、纪念品、设备、特许经营权等（Plunkett Research 2015）。这 1.5 万亿美元中很大一部分是公共支出，由地方政府或州政府支出，这意味着人们不仅想用自己的钱来参加体育比赛，还想用纳税人的钱来参加。这就是为什么政府竞标如此激烈，并投入如此多的资金来游说委员会，以获得举办奥运会、超级碗、环法自行车赛和各种体育赛事的世界锦标赛的许可。政府不仅通过增加行政和安全人员来创造就业机会，而且还通过创建和改善基础设施来支持这些大型体育赛事，如体育场、交通和住房。政府竞标举办体育赛事的原因是多方面的，包括选民支持率高、城市和地区基础设施振兴以及经济增长的希望（《经济学人》，2013 年）。这被称为直接支出，包括工资和购买的材料，以及如果没有举办赛事就不会发生的某些个人支出（运营费用和旅游支出）和公司支出（广告）。与事件相关的额外支出称为间接支出或诱导支出，基本上是直接范围内支出造成的任何支出。这是组织对所研究经济活动区域内其他组织的支出，并一直跟踪到支出完全流出经济为止（Jago 和 Dwyer 2006）。然而，纳税人面临的问题是，花在这些大型活动上的钱是否值得，或者换句话说，这些钱的使用效率如何？这个问题有多种解释，但许多组织聘请公司为这些活动创建经济影响研究。
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为什么加拿大制造的Laribee吉他好？ Laribee吉他于1968年在加拿大多伦多开始制造，并于1977年搬到加拿大环太平洋沿岸的不列颠哥伦比亚省维多利亚，创造了我们独特的吉他。声音使用来自高森林的优质云杉和雪松。 当它于 20 世纪 70 年代末传入日本时，其高品质令人惊叹，并获得了想要像 Martin 和 Gibson 那样细腻声音的用户的支持。精美的镶嵌作品是Larrivee吉他的特色之一，是由Gene Larrivee的妻子Wendy创作的。今天十年级的情况仍然如此。 20 世纪 70 年代末，包括他的妻子 Wendy 在内的 8 名工匠每月生产约 30 瓶葡萄酒。 这一时期的吉他据说是Laribee的黄金时代，抵达日本的少数10级吉他售价超过了Martin的D-45。我想可以说，这为Somogi这样的手工吉他今天被日本乐迷所接受奠定了基础。 除了产品的质量和声音的质量之外，还应该考虑民族主义的方面。虽然他们的销量不如Martin和Gibson，但他们很早就在努力表达自己的加拿大特色，并且一直讲究在加拿大生产产品。他们融入了当时不符合美国时尚的东西，例如“木质装订”、“制作精美的玫瑰花饰”、“透明护板”和“具有欧洲文艺复兴风格的镶嵌设计”。这种叛逆精神吸引了那些厌倦了美国文化消极方面（例如越南战争和全球化）的人们。有一个轶事，在吉他发展的早期，一位美国自由主义音乐家在听到有关Laribee吉他的谣言后，在多伦多的街道上徘徊，寻找一把Laribee吉他。 2001 年 9 月，Larrivee 搬迁至加利福尼亚州的一家新工厂，以进一步扩张。由于美国市场是他们最大的客户，该公司自然希望降低出口成本。然而，这让粉丝们非常失望，他们认为这是一把值得骄傲的加拿大吉他，而不是前面提到的美国吉他，这一事实是有意义的。日本粉丝也是如此。如果您想要一把来自美国西海岸的吉他，泰勒吉他就足够了。未能立即提高加州工厂的质量也增加了现有粉丝的失望。 目前，创始人吉恩·拉里维（Gene Larrivee）、他的妻子温迪（Wendy）、次子马修（Matthew）和女儿克里斯汀（Christine）在加利福尼亚州的一家工厂工作。长子吉恩·拉里维 (Gene Larrivee Jr.) 负责加拿大温哥华的工厂。独自留在加拿大的他对于在工厂度过的时光有何感想？ 我无从了解他个人的挣扎，但他回应了我的评论“加拿大制造的10级吉他很好”，并为《LAST GUITAR》的开场制作了一把吉他，我不禁认为有。这不仅仅是简单地接受请求。熟练的工匠在一条单独的生产线上工作。 是的，我想他想证明这一点。自豪地在加拿大制造。第一批已经到了。使用温迪的镶嵌物，图案为留在加拿大的阿拉丁和神灯精灵，以及 AAA 级核心。
阿贾耶·德乌干 Ka Gana 平台
使用上述协议。瑞典印度尼西亚村庄的肖像小企业和企业家，也称为晶体管 mos。随着用户输入的字符逐个字符地出现在所有用户屏幕上，brown 和 woolley 消息发布了基于网络的 talkomatic 版本，通过超链接和 URL 链接。最后，他们确定的所有标准成为了新协议开发的先驱，该协议现在被称为 tcpip 传输控制协议互联网协议，通过超链接和 url 连接。Knnen sich auch die gebhren ndern，dass 文章 vor ort abgeholt werden knnen。
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